一、血栓前体蛋白对心肌缺血性疾病的临床意义（论文文献综述）
李润军[1]（2020）在《曲美他嗪治疗急性心肌梗死患者调节能量代谢的临床研究》文中提出目的:1)曲美他嗪可以有效改善慢性心力衰竭和稳定的冠状动脉疾病病人的临床结果,但缺少其在急性心肌梗死方面的多重疗效及安全性评价,本研究旨在全面评价曲美他嗪在急性心肌梗死（AMI）患者中的治疗作用及安全性;2)评估曲美他嗪对急性心肌梗死合并糖尿病患者的疗效及安全性评价;3)探讨曲美他嗪联合新活素治疗合并糖尿病的急性心肌梗死后心力衰竭患者的临床疗效及安全性。方法:1)本试验为单盲,共纳入了401名患者,随机分配对照组和试验组,试验组患者在接受基础药物治疗上加用曲美他嗪60 mg负荷量口服后,常规20 mg,1日3次维持口服。在第2和/或第6天,我们评估肌酸激酶及其同工酶（CK和CK-MB）,心肌肌钙蛋白I（cTnI）,血清肌酐（Cr）、血清尿素氮、血糖、谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）。此外,通过超声心动图,我们评估左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、心输出量（CO）;2)对于这个随机化研究,我们于2014年1月至2016年1月纳入了173个行急诊冠脉介入治疗（PCI）的急性心肌梗死合并2型糖尿病患者,所有患者住院期间均接受阿司匹林和替格瑞洛等基础药物治疗。89个患者为试验组,84个患者为对照组,试验组给予60 mg曲美他嗪负荷剂量后,随后予以20 mg日三次口服治疗,评价指标包括肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、cTNI、Cr、尿素氮、血糖、ALT、AST、左心房内径（LA）、LVEF、LVEDD、CO;3)选择我院住院治疗的伴糖尿病的急性心肌梗死后出现心力衰竭患者122例,心功能均为KillipIIIII级。在盲评中,病人被随机分配到基础治疗组、新活素组及曲美他嗪联合新活素组,基础治疗组41例,新活素组41例与联合治疗组40例。基础治疗组给予常规药物控制急性心肌梗死后心力衰竭,新活素组在基础治疗上加用新活素药物治疗,给药方案为新活素1.5μg/kg静脉冲击,10 min缓慢静注,以后0.0075μg/(kg.min-1)静脉持续泵入;联合治疗组给予新活素剂量用法同上,同时联合组接受曲美他嗪60 mg口服,然后20 mg,1日3次常规剂量口服。在第2和/或第6天,我们评估CK、CK-MB、cTnI、Cr、血清尿素氮、血糖、ALT、AST,氨基末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）。此外,10-14天通过超声心动图,我们评估LVEF、LA、LVEDD、CO心脏超声指标。结果:1)曲美他嗪治疗后,CK和CK-MB入院第2天（均P=0.022）,和cTNI第6天（P=0.003）与对照组相比,试验组的心肌标记物水平明显降低。此外,试验组的ALT和AST（分别为P=0.001,P=0.000）和血糖6天后（P=0.011）较对照组显着降低,10-14天后LVEF（P=0.039）经曲美他嗪治疗后明显提高。而曲美他嗪对Cr、尿素氮、LVEDD和CO的影响并不显着（P>0.05）;2)与对照组相比,曲美他嗪第2天显着降低了CK及CK-MB水平（[797±582]vs.[1092±1114];[80±60]vs.[105±100];P=0.029,P=0.041）,第2及第6天降低了cTNI水平（[13.5±12.7]vs.[19.8±19.2];[3.3±3.2]vs.[4.8±4.7];two-tailed P=0.012）。此外,曲美他嗪于第6天显着的降低了ALT、AST的水平（[29.0±11.6]vs.[42.4±24.5];[39.8±17.3]vs.[69.2±70.0];two-tailed P=0.000）,6天后降低了血糖水平（[6.80±2.12]vs.[7.59±2.24];P=0.019）,10至14天后增加了LVEF（[58.4±8.6]vs.[54.9±8.4];P=0.008）,关于Cr、尿素氮（[81.0±20.5]vs.[81.181.1±20.5];[6.5±2.6]vs.[7.6±17.7];P=0.988,P=0.569）,LA（[36.3±4.5]vs.[37.0±4.1],P=0.264）、LVEDD（[52.0±4.9]vs.[53.1±4.6],P=0.128）、CO（[5.4±0.9]vs.[5.4±0.9],P=0.929）,并没有显着差异;3)治疗后,3组患者CK和CK-MB于入院第2天,和cTNI、NT-proBNP第2、6天在联合治疗组、新活素组与对照组相比均明显降低（P<0.05）,而联合治疗组降低更为显着（P<0.05）。此外,6天后联合治疗组及新活素组的ALT和AST降低明显,联合治疗组降低更为显着（P均<0.05）,血糖、Cr和尿素氮治疗6天后,联合治疗组较对照组降低明显（P<0.05）。10-14天后联合治疗组及新活素组治疗后LVEF增加,具有统计学意义（P<0.05）,联合治疗组的LVEF增加更为明显（P<0.05）,联合治疗组CO明显增加,有统计学意义（P<0.05）。新活素组及联合治疗组对LA、LVEDD的影响并不显着（P>0.05）。治疗过程中未见明显的其他不良事件发生。结论:1)急性心肌梗死患者经常规药物及介入治疗等积极处理的基础上,加用曲美他嗪可以明显减低心肌梗死患者心肌生物标志物水平,降低了ALT、AST、血糖,并改善了心脏的射血分数,改善患者心功能;2)在急性心肌梗死合并糖尿病并行PCI的患者,曲美他嗪可以显着降低心肌标志物水平,改善肝功能,调节血糖和改善心脏功能;3)曲美他嗪联合新活素减少了伴有糖尿病的心肌梗死后心力衰竭患者血液中心肌生物标志物水平、改善了心脏射血功能和心输出量,降低了血糖,同时对肝肾功有一定保护作用。
Committee of Exports on Rational Drug Use National Health and Family Planning Commission of The People’Republic of China;Chinese Pharmacists Association;[2]（2019）在《心力衰竭合理用药指南（第2版）》文中研究表明引言心力衰竭（以下简称心衰）是各种心血管事件的最终结果和各种心脏异常的累积效应,最终导致心脏泵功能下降。心血管患者一旦出现心衰的临床表现,提示预后差。心衰越重,死亡风险越高。因此,在面对心衰这种严重的可以致死的疾病时,需要临床医生正确地诊断、准确地评估病情、深刻理
国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会[3]（2018）在《冠心病合理用药指南（第2版）》文中研究指明循证医学相关方法说明2018年3月1日,由国家卫生计生委合理用药专家委员会和中国药师协会组成指南修订联合委员会,经3次联合会议讨论后最终确定了指南修订的总体原则及新指南拟回答的核心问题。指南工作组针对这些核心问题制定了具体的文献检索和评价策略,综合评价、筛选出相关文献。修订过程主要
任丽洁[4]（2018）在《Humanin衍生物HNG抗血小板抗血栓作用及机制的研究》文中认为研究背景:心脑血管疾病是人类致死和致残的主要原因之一。尽管人们在心血管疾病的诊断和治疗方面已做了坚持不懈的努力,但由于对发病机制认识的局限性,对心脑血管疾病的早期诊断、有效治疗和预防控制尚不满意。血栓在心血管疾病的发病机制中十分重要,是导致心肌梗塞和缺血性卒中的主要因素。血小板活化在血栓形成中发挥至关重要的作用。因此,研究抗血小板药物及其作用机制,有助于防治心脑血管疾病、降低发病率和死亡率、改善人民健康和生活质量。Humanin是一种具有抗凋亡作用的神经肽,其高效突变衍生物S14G humanin（HNG）的抗凋亡活性比HN高1000倍,不仅能阻断致阿尔茨海默病（FAD）因子-β淀粉样肽（Aβ）引起的细胞死亡,而且对缺血性卒中、心肌缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化均有保护作用。血小板参与上述疾病的发病过程,提示HNG也可能通过影响血小板参与这些疾病。因此,本课题探讨HNG对血小板活化,动脉血栓形成和器官损伤后血栓炎症的作用及机制。研究目的:探究HNG是否影响血小板活化及其作用靶点,是否影响血栓形成和器官损伤导致的血栓性炎症。研究方法:1、研究HNG对血小板活化的影响。（1）血小板聚集实验:用HNG或对照溶剂预处理胶过滤分离的人血小板10分钟,然后在血小板聚集仪中,用血小板激动剂（包括胶原,CRP,凝血酶,AYPGQV或ADP）刺激5分钟,分别得到血小板聚集曲线。（2）血小板颗粒释放:取人胶过滤血小板,用HNG或对照溶剂预处理10分钟后,用血小板聚集仪检测ATP释放（致密颗粒释放）;用流式细胞仪检测血小板表面P-selectin的表达（α颗粒释放）。（3）血小板内向外和外向内信号通路:取人胶过滤血小板,用HNG或对照溶剂预处理10分钟后,分别检测:内向外信号通路,利用流式细胞仪检测血小板表面整合素αⅡbβ3的活化。外向内信号通路,活化的血小板整合素αⅡbβ3触发血小板外部信号传导,包括血栓稳定所必需的激酶级联反应和细胞骨架重组。为了评估HNG是否影响血小板外向内信号,将预处理的血小板在固定的纤维蛋白原上铺展和粘附,一定时间后用细胞骨架染料鬼笔环肽染色,计算血小板铺展后的面积。（4）血小板信号分子磷酸化:利用免疫印迹Western blot方法检测了 HNG预处理后血小板内信号分子的磷酸化水平的变化。2、研究HNG对血栓形成的影响以及出血倾向。为了探索HNG对血栓形成和稳定的影响,我们将从体外和体内两方面入手,体外通过流体小室（flow chamber）,体内通过颈动脉损伤血栓模型来检测HNG在血栓形成中的作用。（1）流体小室实验（Flow chamber）:本实验使用的仪器是BioFlux200系统。BioFlux孔板通道先用200μg/ml的Ⅰ型胶原蛋白包被1小时。取柠檬酸钠抗凝的人全血,并用荧光剂Calcein-AM标记,在10dyn/cm2的剪切速率下使血小板在胶原包被的表面上流动,用倒置荧光显微镜记录血小板在孔板通道中的聚集反应。（2）氯化铁诱导颈动脉损伤模型:本研究将利用氯化铁诱导颈动脉损伤模型观察HNG预处理后大动脉的血栓形成。方法:钝性剥离小鼠的左颈动脉,7.5%FeCl3浸泡2分钟。用Visual Sonics View 2100超声仪的多普勒模式探测器记录动脉血流30分钟,观察损伤30分钟内血管有无阻塞和初次阻塞所需时间。本实验的动脉损伤模型比较简单,但是每只小鼠的个体差异都是一个陷阱。所以,要使用相对大量的小鼠,每组至少10只小鼠。（3）对生理止血的影响:剪尾出血实验:麻醉小鼠后,剪掉3mm尾巴,立即放入37℃生理盐水中,观察其尾部出血时间,记录第一次出血时间以及再次出血时间及其间隔。HNG给药组和对照组小鼠每组至少10只。3、检测HNG在心肌缺血再灌注（I/R）诱导的血栓炎症中的作用:越来越多的实验证据表明,血小板是免疫细胞库的一部分,特别是血小板和白细胞之间的相互结合影响着炎症组织的损伤程度,成为免疫反应的共同特征。本课题研究了 HNG对心肌缺血再灌注后血栓炎症的影响。（1）小鼠心肌缺血再灌注损伤模型:手术前1小时腹腔注射HNG（0.2mg/kg）或生理盐水对照,然后进行心肌缺血手术以及假手术（sham）对照组,缺血45分钟后再灌注10分钟或2小时,取全血和心脏,进行后续试验检测,其中,使用伊万斯蓝Evans Blue和TTC染色确定心脏梗死面积。心肌未染蓝色区域（危险区域,AAR）,心肌Evans Blue染蓝色区域（非危险区域,ANAR）,TTC染色区域（红色）以及TTC未染色区域（梗死区域IA,白色）均使用Image J软件进行分析处理。心肌梗死面积用梗死区域与危险区域（AAR）的百分比（IA/AAR）来表示,而AAR面积则通过AAR与左心室总面积（AAR/AAR+ANAR）之间的比例来表示。（2）HNG对心肌缺血再灌注诱导的血栓炎症的影响:本课题利用流式细胞仪分别检测心肌缺血再灌注后,HNG对小鼠体循环血液中血小板P-selectin表达,活性氧ROS的产生以及血小板-白细胞聚集体的影响。4、评估HNG在血小板上的作用靶点:（1）筛选HNG在血小板上的靶点:本课题使用亲和素-抗亲和素纯化的方法将血小板上可能与HNG结合的蛋白筛选出来,然后进行质谱分析鉴定HNG的潜在靶点,并对质谱结果进行KEGG通路富集分析、GO功能分析和蛋白相互作用（PPI分析）等生物信息学分析。（2）分子对接:HNG（2GD3）的蛋白质结构模型由RCSB PDB数据库（http://www.rcsb.org/）下载。人 β1 微管蛋白结构由 ModBase server 人 β2 微管蛋白晶体结构（RCSB PDB:4I4T）同源重构得到。HNG-tubulin β1结合用ZDOCK（http://zdock.umassmed.edu/）软件完成,并通过 FiberDock 评分（http://bioinfo3d.cs.tau.ac.il/FiberDock/）。（3）免疫沉淀和免疫荧光实验评估HNG能否通过靶向微管蛋白β1-tubulin发挥稳定血小板微管的作用:亲和纯化和免疫印迹实验:将生物素标记的HNG与血小板裂解液孵育后,用抗生物素的琼脂糖纯化与HNG结合的蛋白,做免疫印迹实验,用微管蛋白β-tubulin 杂交。免疫荧光实验:胶过滤的血小板与HNG孵育后,然后用β1-tubulin抗体进行染色,并使用激光共聚焦拍照,观察HNG与β1-tubulin的共定位。微管解聚测定:将HNG预处理的血小板与微管解聚药,诺考达唑,在37℃下孵育。或者,在固定之前使血小板粘附于纤维蛋白原包被的载玻片。使用抗β1-微管蛋白和抗乙酰化微管蛋白的抗体染色,观察微管解聚情况。研究结果:1、HNG抑制血小板活化。（1）HNG抑制血小板聚集:为了确定HNG对血小板功能的影响,将分离的人血小板与HNG或对照溶剂预孵育,并用胶原,convulxin,凝血酶和AYPGQV等激动剂刺激血小板。结果显示:HNG剂量依赖性地抑制胶原引起的血小板聚集,在 l0μM 时聚集减少 58%（P<0.01）。HNG 也抑制由 convulxin（P<0.01）,CRP（P<0.001）和凝血酶（P<0.05）引起的血小板聚集。（2）HNG抑制血小板P-选择素表达和ATP分泌:血小板激活导致以表面P-选择蛋白表达为特征的α-颗粒的胞吐作用。流式实验结果显示,HNG显着抑制了 convulxin诱导的P-选择素表达增加（P<0.01）。此外,我们还评估了血小板致密颗粒中ATP的释放,与对照组相比,HNG处理血小板后能显着降低胶原和convulxin诱导的ATP释放（分别是P<0.05和P<0.01）（3）HNG抑制血小板整合素αⅡbβ3活化以及在纤维蛋白原上的铺展:流式细胞术实验结果显示与scramble-HNG组及溶剂对照组相比,HNG显着降低了蛇毒convulxin和CRP诱导的血小板表面纤维蛋白原水平,即整合素αⅡbβ3的活化（P<0.05）。血小板铺展实验结果显示与HNG孵育后也能显着降低血小板的铺展面积（P<0.05）。（4）HNG抑制血小板中Akt/Erk1/2信号传导:由于HNG能够抑制由不同激动剂诱导的血小板聚集,因此我们探讨了其抗血小板的细胞内激酶信号传导。免疫印迹实验结果显示,HNG能显着降低由胶原诱导的Akt和Erk1/2的磷酸化水平。同时HNG能轻度降低p38MAPK的磷酸化,但是没有统计学意义。2、HNG发挥抗血栓作用且在有效作用剂量是不增加出血风险的。（1）HNG抑制在流动条件下胶原蛋白上的血小板粘附:流动小室实验显示HNG显着降低胶原表面的血小板粘附（P<0.01）。（2）HNG抑制体内血栓形成:我们检测了 HNG在小鼠颈动脉损伤模型中的抗血栓作用。颈动脉血流的超声观察显示小鼠腹腔注射HNG（25μg/kg,n=13）后,能够延长初始血栓的闭塞时间（P<0.05）。（3）HNG不增加出血风险:为了确定HNG对止血的作用,我们进行了小鼠尾部出血和颈静脉出血测定。与对照组相比,HNG处理组小鼠的出血时间并没有明显延长。3、HNG能降低心肌缺血再灌注小鼠的血栓性炎症损伤。（1）TTC染色发现HNG降低了小鼠I/R后心脏的梗塞面积（P<0.05）。（2）利用流式细胞术实验发现,HNG减弱了 I/R损伤后的血栓炎症。HNG能降低心肌I/R后引起的循环血小板P-选择素表达（P<0.01）,活性氧ROS产生（P<0.01）和血小板-白细胞聚集物增加（P<0.05）。4、HNG可能与血小板β1-微管蛋白结合并稳定血小板微管。（1）质谱:我们使用生物素-抗生物素蛋白亲和纯化实验从人血小板中提取出HNG潜在的结合蛋白,并进行银染、切胶、质谱分析,发现了几种与HNG结合可能性较大的蛋白,包括在血小板功能和AZD中都发挥重要作用的β1-微管蛋白。（2）分子对接揭示HNG与β1-微管蛋白结合,并且结合位点与现有的微管稳定剂紫杉酚结合位点不同。（3）使用生物素-抗生物素蛋白亲和纯化从人血小板中取出HNG结合蛋白,并且使用免疫共沉淀western印迹发现HNG与β1-微管蛋白结合。（4）通过共聚焦免疫荧光染色观察到在血小板中β 1微管蛋白与HNG存在共定位。（5）HNG抑制纤维蛋白原刺激的血小板微管解聚或微管去稳定剂诺考达唑处理引起的微管解聚。研究结论:1、HNG抑制血小板活化和血栓形成,且无明显出血倾向。2、HNG的作用机制可能是稳定微管,其抑制血小板活化的其中一个靶点可能是β1-微管蛋白。3、HNG可能通过抑制血小板活化来抑制血栓炎症发挥心肌缺血的保护作用。4、这些发现提示了 HNG在心脑血管疾病防治中的潜在应用前景。为未来HNG作为抗血小板抗血栓药物的转化开发提供了新的实验依据。
国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会[5]（2016）在《冠心病合理用药指南》文中进行了进一步梳理1冠心病概述1.1定义冠状动脉粥样硬化性心脏病是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄、痉挛或阻塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病,统称为冠状动脉性心脏病或冠状动脉疾病,简称冠心病,归属为缺血性心脏病,是动脉粥样硬化导致器官病变的最常见类型。1.2解剖及病理生理机制冠状动脉分为左、右两支,分别位于主动脉窦的左、右开口。左冠状动
胡梦妍[6]（2021）在《以斑马鱼为模型研究脑心通治疗心肌病的分子机制》文中研究说明心肌病是由各种病因引起的一组非均质性的心肌病变,是由于心脏腔室结构改变和心肌功能受损所导致的心脏功能进行性障碍,临床主要表现为心脏异常增大、心律失常及心脏收缩功能减弱、最终导致心力衰竭。心肌病常根据表型的不同可分为肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病、致心律失常性右心室心肌病和未分类心肌病。脑心通（NXT）作为一种复方中药制剂,具有益气活血、化瘀通络等药理作用,可广泛应用于气滞血瘀、脉络瘀阻所引起的心慌、心悸、血脉不畅等综合症,同时还具有治疗心肌缺血、减少血小板聚集及降低血脂等多种药理作用,临床上已被广泛应用于治疗冠心病、心绞痛等多种心脑血管疾病,但其对于治疗心肌病的药物作用靶点及作用机制还未完全阐明,因此,我们通过构建斑马鱼心肌病模型,以研究NXT治疗心肌病的分子机制及药物作用靶点。本研究以斑马鱼为模型,利用心血管毒性药物特非那定（TFD）成功构建斑马鱼扩张型心肌病模型,并用NXT予以治疗。通过测量斑马鱼心囊面积、心脏窦静脉和球状动脉（SV-BA）之间的距离、胚胎心率及血流速度,发现NXT能显着恢复TFD导致的斑马鱼心率减慢,心脏异常扩大以及血流停滞等心肌病病症,表明NXT对TFD诱导的斑马鱼心肌病具有一定的治疗作用。利用Tg（cmlc2:e GFP）心脏转基因斑马鱼,通过手动碎裂解剖的方法从斑马鱼胚胎中分离出胚胎心脏,进行RNA-seq分析,以研究NXT治疗心肌病的分子机制及药物作用靶点。通过对TFD组和TFD+NXT组的转录组分析发现,共计961个差异表达基因（DGES）,其中441个基因上调,520个基因下调。通过GO分析,发现差异基因主要富集于心血管系统发育,包括心脏发育、血液循环、心肌细胞和组织发育等过程中,KEGG分析发现,差异基因在信号通路方面的富集主要集中在心肌收缩、心肌细胞肾上腺素能信号传导通路及ECM-受体相互作用途径中。RNA-seq数据分析以及q RT-PCR验证表明,NXT药物的治疗作用与心肌信号通路以及心血管发育方向密切相关。通过对斑马鱼胚胎心脏转录组的深入分析,其中,与心肌病相关并参与心脏发育生物过程的基因HEG1及其介导的HEG1-CCM通路引起了我们的关注。通过q RT-PCR验证HEG1-CCM通路,发现NXT处理后,TFD引起的HEG1-CCM通路（heg1,ccm1,ccm2,ccm2l,klf2a）基因的异常表达都得到了一定的恢复,由此猜测,HEG1-CCM通路可能是NXT治疗心肌病的作用靶点之一。为了验证这一猜想,本研究利用斑马鱼先天性心肌病模型heg1△25突变体,予以NXT处理来进一步验证。通过对斑马鱼胚胎心率、SV-BA间距、心囊面积及血流速度的测量发现,NXT可以显着恢复heg1△25突变体斑马鱼心脏异常增大、心率降低以及心脏功能障碍所引起的血流停滞。通过Tg(heg1△25;cmlc2:e GFP)心脏转基因斑马鱼和Tg(heg1△25;fik1:e GFP)血管转基因斑马鱼进一步验证NXT对heg1△25突变体斑马鱼心脏血管的恢复作用,发现NXT处理heg1△25突变体斑马鱼后,heg1△25突变体斑马鱼胚胎心脏的异常膨大、房室位置的不对称以及血管内皮细胞的异常增多都得到了明显的改善。此外,通过q RT-PCR验证发现,NXT处理后,heg1△25突变体斑马鱼心肌组织特异性标志物cmlc2、myh6、myh7以及血管标志物vegfc、scl、flt4的异常表达都恢复到正常至接近正常水平。实验结果显示,NXT对heg1△25突变体斑马鱼先天性心肌病有一定的治疗作用,HEG1-CCM信号转导可能是NXT治疗心肌病的分子靶点之一。最后,通过对NXT主要活性成分的分析,芍药苷、丹酚酸B、阿魏酸、羟基红花黄色素A和藁本内酯被确认为NXT的主要成分。其中,选择具有心脏保护、血管扩张及抑制血栓形成作用的主要成分芍药苷和丹酚酸B,单独或联合给药处理心肌病斑马鱼来进一步验证。通过对斑马鱼胚胎心率、SV-BA间距、心包面积及血流速度的测量发现,芍药苷及丹酚酸B单独或联合给药均可改善斑马鱼心肌病异常扩大的心脏、心率降低、血流减慢等症状。q RT-PCR验证发现,芍药苷及丹酚酸B单独或联合给药能修复心肌病斑马鱼心血管分子标志物的表达水平。实验结果显示,NXT的主要活性成分芍药苷和丹酚酸B对斑马鱼心肌病具有显着治疗作用。本研究通过TFD诱导的斑马鱼扩张型心肌病模型和heg1突变体斑马鱼先天性扩张型心肌病模型,发现NXT对斑马鱼心肌病具有良好的治疗作用,其治疗作用是通过调节心肌收缩通路和心脏发育过程来起到心肌和心血管保护作用,作用机制与HEG1-CCM通路有关。本研究为NXT药物作用机制的研究提供了一定的科学理论依据。
张文超[7]（2021）在《抑制TMAO生成对慢性肾脏病及相关心血管损害的作用及机制研究》文中指出研究背景肠道微生物菌群与人类健康的关系在近年来受到了广泛关注。氧化三甲胺（Trimethylamine N-oxide,TMAO）是一种肠道微生物菌群代谢产物,胆碱或左旋肉碱等食物前体进入人体肠道以后,在肠道微生物菌群的作用下分解为中间产物三甲胺（Trimethylamine,TMA）,TMA吸收入血后进一步在肝脏含黄素单加氧酶（Flavin-containing monooxygenases,FMO）作用下氧化为 TMAO。几宗大型的临床研究显示,TMAO与心血管疾病（Cardiovascular disease,CVD）的关系十分密切,CVD患者的血浆TMAO水平与对照组相比明显升高,并且与动脉粥样硬化的严重程度呈剂量依赖性关系,可显着增加主要不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events,MACE）如死亡、心肌梗死、中风等的发病风险。动物实验亦显示,采用胆碱或TMAO喂养小鼠可引起小鼠TMAO循环水平的增高,导致或加重动脉粥样硬化,诱导心肌细胞肥大、加重心肌纤维化及心脏功能恶化。在TMAO生成过程中,肠道菌群TMA裂解酶将胆碱等前体物质转换为TMA是整个代谢过程中最为关键的步骤。碘甲基胆碱（Iodomethylcholine,IMC）是Stanley Hazen等人通过长期研究和设计筛选出的肠道菌群TMA裂解酶抑制剂,可通过抑制TMA裂解酶的活性有效减少胆碱饮食小鼠体内TMA乃至TMAO的生成,降低动脉粥样硬化及血栓栓塞风险。慢性肾脏病（Chronic kidney disease,CKD）是全球范围内严重影响人类健康的主要疾病之一。CKD与CVD的关系十分密切,研究显示随着CKD患者肾功能的不断恶化,其心血管事件的发病率亦明显增加,并且与以CVD为主要病因的早死密切相关。人体循环中的TMAO主要经肾脏排泄,CKD时肾功能的减退导致TMAO排泄减少和清除不足,从而导致TMAO在体内蓄积,使得CKD患者成为了天然的高TMAO人群。研究表明,高循环水平的TMAO可显着增加CKD患者的CVD发病风险及死亡风险。因此,如能有效降低CKD患者的TMAO循环水平,极有可能在一定程度上减轻CKD相关的心血管损害。另一方面,有研究发现,胆碱或TMAO饮食可直接引发小鼠的肾脏纤维化和肾功能损害,提示升高的TMAO循环水平不仅是肾脏功能减退的结果,更可以作为病因反过来进一步加重肾脏损害,造成恶性循环。因此,降低CKD患者的TMAO循环水平,可能不仅有利于减少CKD相关的心血管并发症,更有利于保护肾脏本身,延缓CKD的肾脏病变进展。鉴于TMAO对人类健康与疾病的重大影响,广大研究学者一直不断探索和寻找TMAO发挥生物学效应的具体分子机制。Marcus Seldin等人已经证明TMAO可以诱发血管内皮细胞炎症,其中NF-κB信号通路的激活在这一反应中发挥了重要作用。最近,Sifan Chen等人在肝细胞中证明了TMAO可以参与细胞内质网未折叠蛋白反应（Unfolding protein response,UPR）中的一条通路,即TMAO可直接与肝细胞内质网的PERK蛋白相结合,证实了 PERK为TMAO的直接作用靶点,这为研究TMAO的生物学效应及分子机制提供了新的思路。以往的研究表明,PERK信号通路在NF-κB的激活方面具有重要作用:正常情况下NF-κB被IκBα结合以维持其非激活状态,而PERK可通过激活其下游的eIF2α而降低IκBα的转录水平,导致未被结合的自由形式的NF-κB含量增多,于是有更多的NF-κB进入细胞核而被活化。鉴于以上理论基础我们不禁联想,如果TMAO能对NF-κB信号通路起激活作用,那很有可能是通过PERK信号途径实现的,然而目前尚未见类似方面的报道。为此,本课题拟从整体动物水平和细胞水平两个层面,研究肠道菌群TMA裂解酶抑制剂IMC能否有效降低CKD小鼠的TMAO循环水平,以及抑制TMAO生成后能否延缓CKD小鼠的肾脏病变进展并对CKD相关心血管损害起到改善作用,同时利用体外实验探讨PERK、NF-κB信号通路在TMAO诱导的肾脏损伤中的作用,阐明TMAO导致肾脏损伤的具体分子机制,为揭示TMAO的生物学效应提供新的思路,为CKD及相关心血管损害的干预和治疗提供新的靶点,为TMA裂解酶抑制剂应用于临床提供理论依据。研究目的（1）通过腺嘌呤喂养构建CKD的小鼠模型,观察TMAO水平与肾脏损伤的关系,同时探讨IMC抑制TMAO生成后,能否延缓CKD小鼠的肾脏病变进展,改善肾功能;（2）体外条件下,研究TMAO对肾脏上皮细胞的损伤作用,通过观察PERK、NF-κB信号通路的改变及相关抑制剂的阻断作用,探索TMAO导致肾脏损伤的具体分子机制;（3）观察CKD小鼠相关心血管损害的表现及严重程度,明确IMC抑制TMAO生成能否改善CKD相关的心血管并发症。研究方法1动物模型动物实验1:采用腺嘌呤喂养的方法建立CKD小鼠模型。选择4周龄的健康雌性apoE敲除小鼠,按照以下饮食随机分为4组:（1）普通饮食组（Con组）;（2）普通饮食+0.06%IMC组（Con+IMC组）;（3）普通饮食+0.2%腺嘌呤组（Ade组）;（4）普通饮食+0.2%腺嘌吟+0.06%IMC组（Ade+IMC组）。喂养12周末,将每只小鼠单独放入代谢笼中过夜,收集24h尿液。喂养14周末,处死小鼠并留取组织及空腹血,称取各器官重量。动物实验2:选择4周龄的健康雌性apoE敲除小鼠,按照以下饮食随机分为2组:（1）普通饮食组（Con组）;（2）普通饮食+腺嘌呤组（Ade组）,共喂养24周,其中Ade组前14周饮食中腺嘌呤的含量为0.2%,后10周腺嘌呤的含量为0.15%,Con组饮食保持不变。喂养24周末,行小鼠超声心动图检查后处死小鼠,留取血液标本及组织用于后续实验。2超声心动图检查采用二维、M型超声心动图技术观察小鼠左室肥厚情况,获取小鼠心脏的室间隔（Interventricular septum,IVS）厚度、左室内径（Left ventricular internal dimension,LVID）、左室后壁（Left ventricular posterior wall,LVPW）厚度、左室体积（Left ventricular volume,LV Vol）、左室质量（LV mass）、左室质量/体重比值（LV mass/Body weight）、左室射血分数（LV ejection fraction,LVEF）等指标。3生化指标检测质谱分析法检测血浆TMA、TMAO、肌酐和吲哚酚硫酸盐的含量。比色法检测血浆尿素水平。ELISA法检测血浆成纤维细胞生长因子23（Fibroblast growth factor 23,FGF23）、胱抑素C的含量。尿白蛋白及尿肌酐水平分别用ELISA和比色法进行测定,计算尿白蛋白/肌酐比值（Albumin to creatinine ratio,ACR）。采用酶比色法检测血浆总胆固醇（Total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白胆固醇（High density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、甘油三酯（Triglyceride,TG）的含量,计算极低密度/中间密度/低密度脂蛋白胆固醇（Very low density/Intermediate density/Low density lipoprotein cholesterol,VLDL/IDL/LDL-C）的含量。TNF-α 和IL6的测定采用ELISA方法进行。4 组织病理学检测小鼠肾脏组织石蜡切片,Masson染色检测小鼠肾脏的胶原沉积,计算胶原含量及肾皮质瘢痕面积。小鼠主动脉根部冰冻切片,油红O染色观察小鼠主动脉根部的脂质染色区域并对其进行定量（斑块面积）。小鼠主动脉根部冰冻切片,茜素红染色观察小鼠主动脉根部的阳性染色区域并对其进行定量（钙化面积）。5细胞培养与实验分别培养小鼠肾脏内髓集合管上皮细胞（Murine inner renal medullary collecting duct cells,mIMCD3）、正常人原代肾近曲小管上皮细胞（Normal human primary renal proximal tubule epithelial cells,RPTEC）和 Madin-Darby 犬肾脏 Ⅱ 型上皮细胞（Madin-Darby canine kidneyⅡcells,MDCKⅡ）,采用不同浓度的 TMAO刺激上述3种肾脏上皮细胞,留取细胞用于提取RNA或总蛋白。另取MDCKⅡ细胞,于6孔板中培养24h后,分为以下4组进行抑制剂干预实验:（1）Control组:正常培养液;（2）Inh组:正常培养液+100nMNF-κB抑制因子Ⅳ;（3）TMAO组:正常培养液+200μM TMAO;（4）TMAO+Inh组:正常培养液+200μM TMAO+100nMNF-κB抑制因子Ⅳ。给予上述刺激48h后,留取细胞用于提取细胞RNA。最后培养小鼠RAW264.7巨噬细胞,采用不同浓度的TMAO进行刺激,留取细胞用于提取RNA。6 RNA提取及实时定量RT-PCR根据制造商提供的说明,使用miRNeasy Mini试剂盒或Qiazol法从组织或细胞样本中分离总RNA。采用高效cDNA反转录试剂盒合成cDNA。应用基因特异性引物和SYBR green荧光染料在罗氏Lightcycler 480系统中进行实时定量RT-PCR。7 RNA测序使用Illumina（?）TruSeqTM试剂盒制备RNA文库。插入条形码后,采用50bp单端测序法在HiSeq4000上进行测序。使用FastQC软件对测序数据进行质控分析。使用STAR aligner version 2.3.1将序列读断对比到小鼠基因组上。计数数据采用DESeq2比率中值法进行标准化。使用DEseq2进行差异表达分析。采用DAVID 6.8进行基因本体分析,获得富集的信号通路。8 Western blot分离并提取处理后的MDCKII细胞蛋白。Western blot检测磷酸化NF-κB p65、总 NF-κB p65、磷酸化 PERK、总 PERK、磷酸化 eIF2α、总 eIF2α、磷酸化 IRE1α、总IRE1α、ATF4和GAPDH的蛋白表达水平。9统计分析两组间比较采用独立样本t检验。对于单因素实验设计,采用单因素ANOVA方差分析及Turkey多重检验,对于双因素实验设计,采用双因素ANOVA方差分析及Holm-Sidak post hoc多重检验。所有的统计过程均通过软件GraphPad Prism version 8完成,以P<0.05为差异具有统计学意义。研究结果1IMC可降低CKD小鼠的血浆TMAO水平14周喂养结束后（动物实验1）,与Con组相比,Con+IMC组小鼠的血浆TMAO水平明显下降,TMA水平亦具有下降趋势,证明了 IMC抑制TMAO生成的有效性。与Con组相比,Ade组小鼠的血浆TMAO水平明显升高,提示CKD小鼠体内存在TMAO的蓄积。而Ade+IMC组小鼠的血浆TMAO水平较Ade组明显下降,且TMA水平与Ade组相比亦具有下降趋势,提示IMC可有效降低CKD小鼠的血浆TMAO水平。2抑制TMAO生成可改善CKD小鼠的肾脏功能与Con组相比,Ade组小鼠的血浆肌酐、尿素、胱抑素C等肾脏损伤标志物的水平明显升高,提示腺嘌吟可引起小鼠肾脏功能损害,导致CKD。而Ade+IMC组小鼠与Ade组相比,上述标志物的循环水平显着下降,提示IMC减轻了腺嘌呤导致的肾脏功能损害。另外,Ade组小鼠的吲哚酚硫酸盐毒素的循环水平较Con组升高,尿ACR亦显着增加,而Ade+IMC组小鼠的上述指标明显降低,提示抑制TMAO生成可显着改善CKD小鼠的肾脏功能。同时,各组小鼠的日平均进食量没有明显差别,排除了饮食摄入不平衡对实验结果的影响。3抑制TMAO生成可减轻CKD小鼠的肾脏病理改变Masson染色检测小鼠肾脏组织中的胶原沉积,计算胶原含量及皮质瘢痕面积。结果显示,Con组及Con+IMC组小鼠的肾脏组织学基本正常,而Ade组和Ade+IMC组小鼠肾脏中均出现了胶原的沉积及皮质瘢痕等病理改变。定量结果进一步显示,Ade+IMC组小鼠肾脏的胶原含量及皮质瘢痕面积虽较Con组增加,但仍显着少于Ade组,提示抑制TMAO生成可在一定程度上减轻腺嘌呤导致的肾脏病理改变。4抑制TMAO生成可减轻腺嘌吟引起的肾脏炎症和纤维化、改善肾脏代谢状态实时定量RT-PCR结果显示,Ade组小鼠肾脏中Ccl2、Ccl20、Lcn2等炎症基因及Col1a1、Col3a1等纤维化基因的表达显着增加,而IMC可显着降低上述基因的表达水平。RNA测序及David通路分析结果显示,与Ade组相比,Ade+IMC组小鼠肾脏中细胞外基质、蛋白酶抑制剂、补体与凝血级联、免疫、细胞因子等方面的表达水平下调,而在脂质代谢、线粒体、离子转运、内质网、细胞水稳态等方面的表达水平上调,提示IMC可减轻腺嘌呤引起的肾脏炎症和纤维化,并显着改善CKD小鼠肾脏的整体代谢状态。5 TMAO可导致肾脏上皮细胞炎症采用不同浓度的TMAO处理上述3种类型的肾脏上皮细胞。在mIMCD3细胞中,与空白对照组相比,20mM TMAO组细胞内Il1β基因的表达水平明显上调,40mMTMAO组细胞内Il1β、MIP2和Lcn2基因的表达水平均明显上调。在RPTEC细胞中,与空白对照组相比,200μMTMAO组细胞内CCL2基因的表达明显上调,400μM TMAO组细胞内CCL2和TNF-α基因的表达明显上调。在MDCKⅡ细胞中,实时定量RT-PCR结果显示,与空白对照组相比,50μM、100μM、200μMTMAO组细胞内多个炎症基因的表达水平均显着增加,包括IL8、CCL2、CCL20等。通过以上结果可以确定,TMAO可导致肾脏上皮细胞炎症。而UPR反应中PERK信号通路下游相关基因的表达并没有明显变化,包括ATF4和CHOP。6 TMAO可激活肾脏上皮细胞的NF-κB信号通路采用200μM TMAO刺激MDCKⅡ细胞48h,Western blot检测相关通路的蛋白含量。结果显示,TMAO刺激48h后MDCKⅡ细胞内磷酸化NF-κB p65及磷酸化NF-κB p65/总NF-κB p65的比值均显着增加,提示TMAO可能通过激活肾脏上皮细胞的NF-κB信号通路发挥生物学效应。而内质网应激相关通路蛋白,包括磷酸化PERK/总PERK、磷酸化eIF2α/总eIF2α、磷酸化IRE1α/总IRE1α及ATF4的表达均未见明显变化,提示内质网未折叠蛋白反应可能与TMAO导致的肾脏上皮细胞炎症并无明显关联。7 NF-κB抑制剂可阻断TMAO的促炎作用将 MDCKⅡ 细胞分为 Control 组、Inh 组、TMAO 组、TMAO+Inh 组（详见上述方法部分）。实时定量RT-PCR检测各组细胞中炎症基因的表达情况。结果显示,TMAO组细胞内炎症基因的表达水平显着增高,与上述结果相一致;而TMAO+Inh组与TMAO组相比,其细胞内炎症基因包括IL8、CCL2、CCL20的表达水平显着降低,提示NF-κB抑制剂可以阻断TMAO对MDCKⅡ细胞的促炎作用,证实了 NF-κB信号通路在TMAO生物学效应中的关键作用。8 TMAO对巨噬细胞亦具有促炎作用巨噬细胞在腺嘌呤诱导的CKD形成过程中发挥重要作用。为明确TMAO是否亦对巨噬细胞产生影响,我们采用含200μM TMAO的培养液孵育RAW264.7巨噬细胞,24h后发现其细胞内炎症基因的表达水平明显上调,包括Cox2、Il1β、MIP2和TNF-α等。因此,TMAO不仅对肾脏固有上皮细胞具有促炎作用,亦可诱发巨噬细胞炎症,从多个方面加重肾脏损伤。9抑制TMAO生成可减轻CKD小鼠的心肌肥厚喂养14周末,分别称取Con组、Con+IMC组、Ade组、Ade+IMC组各组小鼠的体重及心脏重量,计算心脏/体重比值。结果显示,Con组与Con+IMC组小鼠的心脏/体重比值无明显差异,而Ade组小鼠的心脏/体重比值显着增加,提示CKD小鼠存在心肌肥厚。与Ade组相比,Ade+IMC组小鼠的心脏/体重比值明显下降,达正常水平,提示抑制TMAO生成可减轻CKD小鼠的心肌肥厚。FGF23是一种骨源性激素,已被证明可引起左心室肥厚。我们检测了各组小鼠体内FGF23的循环水平,结果显示,与Con组相比,Ade组小鼠的FGF23循环水平显着增加,而Ade+IMC组小鼠的FGF23循环水平较Ade组相比显着下降,提示补充IMC可显着降低腺嘌呤喂养导致的高FGF23血症,部分解释了 Ade+IMC组小鼠心肌肥厚改善的原因。10抑制TMAO生成可改善CKD小鼠的血脂代谢紊乱测量上述4组小鼠的血脂水平。结果显示,与Con组相比,Ade组小鼠的TG、TC、VLDLIDLLDL-C的含量均明显上升,提示腺嘌呤喂养加重了 apoE敲除小鼠的高脂血症。而Ade+IMC组与Ade组相比,其TC、VLDLIDLLDL-C的水平均显着下降,提示抑制TMAO生成可改善CKD小鼠的血脂代谢紊乱。11抑制TMAO生成对CKD小鼠血管病变的影响采用油红O染色对小鼠主动脉根部动脉粥样硬化斑块面积进行检测和定量分析,结果显示以上4组小鼠的平均动脉粥样硬化斑块面积并没有明显差异。采用茜素红染色对小鼠主动脉根部动脉钙化面积进行检测和定量分析,各组小鼠的平均动脉钙化面积亦没有明显差异。以上结果提示腺嘌呤所致的CKD小鼠模型并没有出现动脉粥样硬化或动脉钙化的加剧,因而本次实验无法观察抑制TMAO生成对CKD小鼠动脉粥样硬化及动脉钙化的影响。提取各组小鼠主动脉RNA行实时定量RT-PCR。结果显示,与Con组、Con+IMC组相比,Ade组、Ade+IMC组小鼠主动脉中炎症基因Ccl2、Cox2、116、Vcam1的表达水平均显着降低,表明腺嘌呤本身可显着降低小鼠主动脉局部的炎症反应。腺嘌呤是腺苷代谢合成的底物,腺苷受体在抑制血管炎症方面具有重要作用。我们检测了小鼠主动脉中腺苷受体基因的表达水平,结果发现,与Con组相比,Ade组小鼠主动脉中A2B型腺苷受体的表达具有明显变化,提示腺苷-腺苷受体途径可能参与了腺嘌呤对动脉粥样硬化的保护过程。12延长腺嘌吟喂养周期对CKD小鼠动脉粥样硬化的影响动物实验2中我们将腺嘌呤喂养周期延长到24周。生存曲线显示Con组小鼠在整个实验周期中未发生死亡,Ade组小鼠在实验结束时,有半数的小鼠出现死亡。从第12周起,两组小鼠的体重开始出现差异,Ade组小鼠的体重水平显着低于Con组。实验结束时,Ade组小鼠体内的血浆肌酐、尿素、胱抑素C和TMAO水平较Con组显着升高,并且其血浆TNF-α和IL6的水平也显着升高,提示腺嘌呤喂养加重了 apoE敲除小鼠的炎症状态。再次采用油红O染色对小鼠主动脉根部动脉粥样硬化斑块面积进行检测和定量分析,结果发现,Con组与Ade组小鼠之间的平均动脉粥样硬化斑块面积仍然没有明显差异。13延长腺嘌吟喂养周期对CKD小鼠心肌肥厚的影响实验结束时对小鼠进行心脏超声检测,结果显示,与Con组相比,Ade组小鼠心脏舒张末期的 IVS、LVID、LV Vol、LV mass 和 LV mass/Body weight 均显着增加,LVPW具有增加趋势但尚未达统计学意义,LVEF在两组之间没有明显差别。小鼠处死后称取实际的心脏重量,计算心脏/体重比值,Ade组小鼠的心脏/体重比值显着高于Con组。上述结果再次证实了腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型存在心肌肥厚的并发症,由于心室壁厚度和心室腔内径几乎同比例增加,因而此模型下的心肌肥厚可能以离心型肥厚为主要改变。研究结论（1）腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型中存在TMAO循环水平的增高,肠道菌群TMA裂解酶抑制剂IMC可通过抑制TMAO生成减轻CKD小鼠的肾脏炎症及纤维化等损伤,并显着改善肾功能;（2）体外实验证实TMAO可诱导肾脏上皮细胞炎症,其中NF-κB信号通路在此过程中发挥了关键作用,巨噬细胞炎症也可能参与了TMAO导致的肾脏损伤过程;（3）腺嘌呤诱导的CKD小鼠模型存在心肌肥厚并发症,应用IMC抑制TMAO生成可显着改善心肌肥厚,减轻CKD相关心血管损害。
高毅洁[8]（2021）在《从外泌体角度探讨活血益气方促大鼠心梗后血管新生的作用机制》文中研究说明治疗性血管新生作为缺血性心脏病血运重建的代偿策略之一,对于恢复缺血区的血流供应和及时挽救受损心肌具有重要的意义。而外泌体作为细胞间通讯的新型传导介质,为血管新生的“无细胞”策略提供了新的思路。活血益气方可促进大鼠梗死边缘区心肌组织的血管新生,但其具体作用机制尚不明确。因此,本研究拟以外泌体为切入点,进一步探索活血益气方促心梗后血管新生的作用。目的:观察活血益气方血清外泌体促大鼠心梗后血管新生的作用,及其对缺氧HUVECs增殖、迁移、成管能力和血管新生相关信号通路的影响,进而从外泌体角度揭示活血益气方促心梗后血管新生的作用机制。方法:（1）制备大鼠去离子水血清及活血益气方含药血清,超速离心提取血清外泌体,通过透射电镜观察外泌体形态变化,NanoSight检测外泌体粒径,Western blot检测外泌体标志蛋白CD9、CD63及TSG101的表达进行鉴定。（2）采用左冠状动脉前降支结扎术制备大鼠急性心肌梗死模型,随机分为活血益气方血清外泌体组、去离子水血清外泌体组和模型组,冠脉结扎后立即于心梗交界区的四个方向分别注射活血益气方血清外泌体、去离子水血清外泌体和等量的PBS;假手术组只穿线,不结扎和注射,常规饲养四周。HE染色法观察梗死边缘区心肌组织病理形态学变化;免疫组织化学染色法检测内皮特异性CD31和α-SMA表达以观察梗死边缘区心肌组织微血管内皮细胞的增生情况;小动物超声成像系统检测大鼠心功能改善的情况;全自动生化分析仪检测大鼠血清心肌酶CK、CK-MB及LDH变化;实时荧光定量PCR、Western blot法分别检测梗死边缘区心肌组织HIF-1 α、VEGF及其mRNA的表达。（3）构建HUVECs缺氧细胞模型,分别给予活血益气方血清外泌体、去离子水血清外泌体进行干预,缺氧组给予0.5%无外泌体血清培养;以常氧组为对照,常规换液培养。免疫荧光检测HUVECs与外泌体的融合;CCK-8法、细胞划痕实验、Transwell迁移实验及Matrigel基质胶实验分别检测缺氧HUVECs细胞增殖、迁移和成管能力。实时荧光定量PCR、Western blot法分别检测缺氧HUVECs HIF-1 α、VEGF、FAK、p38、MAPKAPK、HSP27 及其 mRNA 的表达。结果:（1）透射电镜下可观察到外泌体的特征形态为茶托状;粒径分析验证外泌体的大小集中在30-150nm;Westernblot检测出外泌体标志蛋白CD9、CD63及TSG101的表达,证明本实验所提取纯化的样本为外泌体。（2）光镜下可见,假手术组心肌肌束形态完整,心肌细胞排列致密,胞核轮廓清晰;模型组和去离子水血清外泌体组梗死区心肌横纹消失,心肌肌束断裂且排列紊乱,纤维结缔组织增生;活血益气方血清外泌体组梗死区心肌肌束断裂且排列紊乱,胞核不清晰,但范围和程度较模型组和去离子水血清外泌体组有所减轻。（3）与假手术组比较,模型组的LVEF、LVFS降低,LVIDd、LVIDs升高,差异具有统计学意义（P<0.01）。与模型组比较,去离子水血清外泌体组LVEF、LVFS、LVIDd、LVIDs均有上升趋势,但未见统计学意义（P>0.05）;活血益气方血清外泌体组LVEF、LVFS均升高,差异具有统计学意义（P<0.01）,LVIDd、LVIDs有降低趋势,但未见统计学意义（P>0.05）。与去离子水血清外泌体组比较,活血益气方血清外泌体组LVEF、LVFS有上升趋势,LVIDd、LVIDs有降低趋势,但均未见统计学意义（P>0.05）。（4）与假手术组比较,模型组大鼠血清CK、CK-MB及LDH有升高趋势,但无统计学差异（P>0.05）。与模型组相比,去离子水血清外泌体组大鼠血清CK、CK-MB及LDH有降低趋势,但未见统计学差异（P>0.05）;活血益气方血清外泌体组大鼠血清CK、CK-MB及LDH均降低,差异具有统计学意义（P<0.05）。与去离子水血清外泌体组比较,活血益气方血清外泌体组大鼠血清LDH降低,差异具有统计学意义（P<0.05）;CK及CK-MB有降低趋势,但未见统计学差异（P>0.05）。（5）与假手术组比较,模型组梗死边缘区心肌组织CD31及α-SMA的表达升高,差异具有统计学意义（P<0.01）。与模型组比较,去离子水血清外泌体组梗死边缘区心肌组织CD31及α-SMA的表达有降低趋势,但差异无统计学意义（P>0.05）;活血益气方血清外泌体组梗死边缘区心肌组织CD31及α-SMA的表达升高,差异具有统计学意义（P<0.01）。与去离子水血清外泌体组比较,活血益气方血清外泌体组梗死边缘区心肌组织CD31及α-SMA的表达升高,差异具有统计学意义（P<0.01）。（6）与假手术组相比,模型组梗死边缘区心肌组织HIF-1 α、VEGF及其mRNA的表达水平均上调,差异具有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。与模型组比较,去离子水血清外泌体组梗死边缘区心肌组织HIF-1 α、VEGF及其mRNA的表达水平有下降趋势,但差异无统计学意义（P>0.05）;活血益气方血清外泌体组梗死边缘区心肌组织VEGF mRNA的表达水平有上升趋势,HIF-1 α mRNA的表达水平有下降趋势,但差异无统计学意义（P>0.05）;活血益气方血清外泌体组梗死边缘区心肌组织HIF-1和VEGF的表达水平上调,差异具有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。与去离子水血清外泌体组相比,活血益气方血清外泌体组梗死边缘区心肌组织HIF-1 α和VEGF mRNA的表达水平有上升趋势,但差异无统计学意义（P>0.05）;活血益气方血清外泌体组梗死边缘区心肌组织HIF-1 α和VEGF的表达水平上调,差异具有统计学意义（P<0.01）。（7）与常氧组比较,缺氧组细胞增殖减少,差异具有统计学意义（P<0.01）。与缺氧组比较,去离子水血清外泌体组细胞增殖增加,差异具有统计学意义（P<0.05）;活血益气方血清外泌体组细胞增殖增加,差异具有统计学意义（P<0.01）。与去离子水血清外泌体组比较,活血益气方血清外泌体组细胞增殖,但未见统计学差异（P>0.05）。（8）与常氧组比较,缺氧组细胞迁移面积百分比及迁移的面积减少,差异具有统计学意义（P<0.01）。与缺氧组比较,去离子水血清外泌体组和活血益气方血清外泌体组细胞迁移百分比有增多的趋势,但无统计学差异（P>0.05）。与缺氧组比较,去离子水血清外泌体组迁移面积有增加的趋势,但无统计学差异（P>0.05）;活血益气方血清外泌体组细胞迁移面积增加,差异具有统计学意义（P<0.05）。与去离子水血清外泌体组比较,活血益气方血清外泌体组细胞迁移百分比有增多的趋势,但无统计学差异（P>0.05）;细胞迁移面积增多,差异具有统计学意义（P<0.01）。（9）与常氧组比较,缺氧组细胞形成新生血管的长度明显减少,差异具有统计学意义（P<0.05）。与缺氧组比较,去离子水血清外泌体组和活血益气方血清外泌体组形成新生血管的长度增加,差异具有统计学意义（P<0.05）。与去离子水血清外泌体组比较,活血益气方血清外泌体组形成新生血管的长度增加,但未见统计学差异（P>0.05）。（10）与常氧组比较,缺氧组细胞HIF-1 α和VEGF mRNA的表达水平上调,差异具有统计学意义（P<0.01）;HIF-1 α表达水平下调,差异具有统计学意义（P<0.05）;VEGF表达下调,但未见统计学差异（P>0.05）。与缺氧组比较,去离子水血清外泌体组细胞HIF-1 α和VEGF mRNA的表达水平上调,差异具有统计学意义（P<0.01）;HIF-1 α和VEGF的表达水平有下降趋势,但未见统计学差异（P>0.05）。与缺氧组比较,活血益气方血清外泌体组细胞HIF-1α、VEGF及其mRNA的表达水平均上调,差异具有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。与去离子水血清外泌体组相比,活血益气方血清外泌体组细胞HIF-1 α mRNA的表达水平下调,差异具有统计学意义（P<0.01）;VEGF mRNA的表达水平上调,差异具有统计学意义（P<0.01）;HIF-1 α和VEGF的表达水平均上调,差异具有统计学意义（P<0.01）。（11）与常氧组比较,缺氧组细胞FAK、p38、MAPKAPK mRNA表达水平均上调,差异具有统计学意义（P<0.01）,HSP27 mRNA表达有上调趋势,但未见统计学差异（P>0.05）;FAK、p38、MAPKAPK及HSP27蛋白表达水平有下调趋势,但未见统计学差异（P>0.05）。与缺氧组比较,去离子水血清外泌体组细胞FAK、p38、MAPKAPK、HSP27 mRNA表达均上调,差异具有统计学意义（P<0.01或P<0.05）,FAK、p38蛋白表达水平有下调趋势,但未见统计学差异（P>0.05）;MAPKAPK、HSP27蛋白表达均下调,差异具有统计学意义（P<0.05）;活血益气方血清外泌体组细胞FAK、p38、MAPKAPK、HSP27 mRNA表达均上调,差异具有统计学意义（P<0.01）,FAK、p38、HSP27蛋白表达均上调,差异具有统计学意义（P<0.05或P<0.01）,MAPKAPK蛋白表达有上调趋势,但未见统计学差异（P>0.05）。与去离子水血清外泌体组比较,活血益气方血清外泌体组细胞FAK、p38、MAPKAPK、HSP27及其mRNA表达均上调,差异具有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。结论:活血益气方血清外泌体可促进大鼠心梗后血管新生,减少心肌损伤,改善心功能,还可促进缺氧内皮细胞增殖、迁移及成管能力,其具体的作用机制可能与上调HIF-1α、VEGF及FAK/p38/MAPKAPK/HSP27信号通路的表达有关。
李丹丹[9]（2021）在《D-D、Hcy、cTnI联合检测在急性脑梗死早期诊断的应用分析》文中提出背景脑梗死是各种原因导致脑组织严重供血不足而软化或坏死的疾病,其临床诊断的金标准为“影像学检查”,而疾病急性发作的早期,影像学有一定局限性。急性脑梗死（Acute cerebral infarction,ACI）的发生多与动脉粥样硬化有一定关系,早期亦出现凝血功能、免疫系统等异常。D-二聚体（D-dimer,D-D）作为监测纤溶亢进和血栓发生的灵敏指标,可以及早反映凝血机制的变化。同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）与血管粥样硬化的发生关系密切。急性脑梗死时,神经调节异常,心肌细胞受损,肌钙蛋白I（Troponin I,cTnI）含量亦会增加。这三个指标都与急性脑梗死早期的发生有一定关系。目的通过对D-D、Hcy、cTnI在急性脑梗死患者的临床表达水平进行监测,探究D-D、Hcy、cTnI三者联合检测与急性脑梗死早期患者的临床诊断相关性。方法1、收集病例:收集河南省某医院自2019年1月1日至2020年12月31日的所有急性脑梗死病例,出院时均需经影像学确诊,入选者均为首发,年龄在30岁～80岁。同时排除资料不完整者,入院前服过抗凝药或合并全身性严重疾病的病例。健康对照组则是由随机入选的50例健康体检者组成。2、病例分组:针对入选病例按照中国脑卒中临床神经功能缺损评分量表（Chinese Stroke Clinical Neurological Deficit Scale,CSS）的评分准则评估并分组,即轻度型组、中度型组和重度型组。3、影像学检查:入院24小时以内对急性脑梗死组患者进行影像学扫描。4、实验室指标检测:入院时采集血液样本,分别采用乳胶免疫比浊法进行D-D的检测、采用酶循环法进行Hcy的检测、采用荧光免疫层析法进行cTnI的检测。5、统计学分析方法:分别将不同组别之间的性别、年龄指标进行单因素卡方检验分析;对急性脑梗死组中不同分组的患者D-D、Hcy、cTnI单个指标及联合检测数据进行统计分析。6、ROC曲线:针对单项检测指标以及联合检测的数据进行受试者工作特征曲线分析。结果1、健康对照组中D-D的结果为0.27（0.17,0.41）（mg/L）,Hcy的结果为14.1（7.0,40.4）（umol/L）,cTnI的的结果为0.02（0.01,0.05）（μg/L）。2、急性脑梗死组中D-D、Hcy、cTnI的结果相较于健康对照组,明显升高（p<0.05）。3、轻度型组中D-D、Hcy、cTnI的结果相较于健康对照组升高（p<0.05）。4、中度型组中D-D、Hcy、cTnI的水平与健康对照组及轻度型组比较,显着升高（p<0.05）。5、重度型组中D-D、Hcy、cTnI的水平升高,且高于健康对照组、轻度型组及中度型组（p<0.05）。6、急性脑梗死组中D-D、Hcy、cTnI的灵敏度分别为为59.4%、79.6%、49.5%,特异度分别为为73.5%、70.5%、91.1%,曲线下面积分别为0.606、0.729、0.521;联合检测时的灵敏度为81.2%,特异度为97.8%,其曲线下面积为为0.878,联合检测时的灵敏度、特异度及曲线下面积均高于单一检测。7、不同神经功能损伤的分组中,Hcy的灵敏度最高,cTnI的特异度最好,联合检测的灵敏度、特异度及曲线下面积均大于单项检测。结论对于急性脑梗死早期的临床诊断,D-D、Hcy、cTnI三者联合检测的方法优于单项检测。不同程度神经功能损伤的患者,D-D、Hcy、cTnI的水平变化有明显的差异性。
杨婧文[10]（2021）在《MBL对高脂诱导肥胖的调节作用及机制研究》文中研究说明背景肥胖（Obesity）对人类健康的危害与日俱增,如何遏制和治疗肥胖,已成为一个亟待解决的公共健康问题。自噬（Autophagy）作为一种溶酶体依赖性自我降解途径,不仅参与了脂肪形成过程,在脂肪细胞分化进程中也有着举足轻重的作用。免疫因素对肥胖及相关代谢性疾病的影响是近年来的研究热点。甘露聚糖结合凝集素（Mannan-binding lectin,MBL）被称为“天然免疫系统的关键分子”。本研究采用体内外实验系统探讨MBL对高脂饮食诱导肥胖小鼠的调节作用,并初步揭示自噬在MBL调控中的角色,提出MBL通过调控自噬进而影响肥胖发生发展的新观点,将丰富天然免疫的基础理论,拓宽代谢免疫学内涵,具有重要的科学意义。目的研究MBL对高脂饮食诱导肥胖小鼠脂质代谢的调节作用,并基于自噬探讨MBL对3T3-L1脂肪细胞成脂分化的调节机制。方法1.选用C57BL/6品系的WT与MBL-/-雄鼠,高脂饮食构建肥胖模型,普通饮食作对照。成模后,应用代谢笼（动物代谢检测系统）监测小鼠摄食、饮水、活动、O2消耗和CO2排出等基础能量代谢指标的变化;胰岛素和葡萄糖耐量试验评估小鼠胰岛素抵抗及葡萄糖耐受程度;全自动生化分析仪测定小鼠血清TG、TC、LDL-C和HDL-C含量;ELISA检测小鼠血清INS、LEP、ADP和FFA分泌水平;取附睾脂肪组织及肝脏组织,HE与油红O染色观察组织病理学改变及脂滴蓄积;Western blot检测脂肪脂质合成与分解相关因子PPARγ、C/EBPα、p-HSL和HSL蛋白表达水平。2.体外培养3T3-L1前脂肪细胞,在诱导分化至成熟脂肪细胞的不同阶段给予不同浓度MBL干预。采用油红O染色分析细胞分化成熟及MBL干预下脂滴积累情况;CCK-8法检测不同干预条件下细胞增殖能力的变化;Western blot和q RT-PCR检测自噬关键因子LC3B、Beclin1、p62等蛋白及m RNA表达水平;自噬工具药物巴弗洛霉素A1与氯喹干预自噬流以进一步分析自噬活性;最后采用Western blot分析自噬关键信号通路AMPK/mTOR中信号分子的表达及磷酸化。结果1.经过16周的诱导成功构建肥胖小鼠模型。与WT HFD小鼠相比,MBL-/-HFD小鼠体重增加,空腹血糖水平增加,昼夜平均氧气消耗量和二氧化碳产出量降低;各组小鼠摄食量、饮水量和运动量无统计学差异。2.与WT HFD小鼠相比,MBL-/-HFD小鼠在16周显示可显着加重胰岛素抵抗程度和葡萄糖耐量损害。3.与WT HFD小鼠相比,MBL-/-HFD小鼠血清中INS、TC和LDL-C水平升高,LEP、ADP和HDL-C水平降低,加重脂代谢紊乱。4.与WT HFD小鼠相比,MBL-/-HFD小鼠肝脏与脂肪组织质量增加;脂肪组织细胞相对面积显着增大;肝脏组织脂肪变性严重、部分炎性细胞浸润、脂滴大量沉积。5.与WT HFD小鼠相比,MBL-/-HFD小鼠脂质合成蛋白C/EBPα与PPARγ表达量增强,脂质分解蛋白p-HSL（Ser563）表达量降低。6.采用经典鸡尾酒法在3T3-L1前脂肪细胞诱导第10天时可达到完全分化状态,且不同分化阶段脂肪细胞内脂滴在MBL（10μg/m L）干预下呈不同程度的减少。7.在3T3-L1前脂肪细胞分化过程中,MBL处理组（10μg/m L）自噬蛋白Beclin1和Atg7表达量高于对照组,P62蛋白表达量低于对照组,且在前体与分化6天（分化中期）脂肪细胞阶段作用最明显。8.在前体脂肪细胞与分化6天脂肪细胞阶段,与对照组相比,不同浓度MBL（1μg/m L-10μg/m L）处理组自噬蛋白LC3B和Beclin1表达量增强,自噬基因LC3B、Beclin1、Atg5和Atg7 m RNA表达量增强,自噬蛋白P62表达量降低,自噬基因P62和LAMP1 m RNA表达量降低,均呈浓度依赖关系。9.自噬工具药物Bafilomycin A1及CQ的使用结果证实,MBL通过增加自噬体的合成与降解增强脂肪细胞的自噬活性。10.在MBL（1μg/m L-10μg/m L）干预下,脂肪细胞AMPK（Thr172）蛋白的磷酸化水平明显上调,mTOR（Ser2481）蛋白的磷酸化水平明显下调,呈现浓度依赖关系。结论1.MBL能够有效抑制高脂饮食诱导小鼠的肥胖,改善胰岛素抵抗与脂代谢紊乱,逆转脂肪组织质量的增加与脂肪细胞的肥大,减少肝脏脂滴储存与脂肪变性。2.MBL能够通过调控AMPK/mTOR信号通路加快分化过程中3T3-L1脂肪细胞的自噬进程,从而减少脂滴积累,降低脂质合成。
二、血栓前体蛋白对心肌缺血性疾病的临床意义（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、血栓前体蛋白对心肌缺血性疾病的临床意义（论文提纲范文）
（1）曲美他嗪治疗急性心肌梗死患者调节能量代谢的临床研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 曲美他嗪治疗急性心肌梗死患者疗效评价 |
| 1 研究资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究内容与方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第二部分 曲美他嗪治疗急性心肌梗死合并糖尿病患者的临床疗效观察 |
| 1 研究资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究内容与方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 第三部分 曲美他嗪联合新活素治疗伴糖尿病的急性心肌梗死后心力衰竭患者临床疗效观察 |
| 1 研究资料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究内容与方法 |
| 1.3 统计学分析 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 小结 |
| 结论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附图 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读博士学位期间获得的学术成果 |
| 个人简历 |
| 导师评阅表 |
（2）心力衰竭合理用药指南（第2版）（论文提纲范文）
| 引言 |
| 1心力衰竭的概述 |
| 1.1定义 |
| 1.2分类 |
| 1.3分期和分级 |
| 1.4流行病学 |
| 1.5病因及病理生理机制 |
| 1.5.1病因 |
| 1.5.1.1原发性心肌损害 |
| 1.5.1.2异常的心脏负荷 |
| 1.5.2诱因 |
| 1.5.3病理生理机制 |
| 2心力衰竭的诊断与评估 |
| 2.1症状与体征 |
| 2.2实验室检查和辅助检查 |
| 2.2.1常规检查 |
| 2.2.1.1心电图 (Ⅰ类, C级) |
| 2.2.1.2胸部X线片 (Ⅰ类, C级) |
| 2.2.1.3生物学标志物 |
| 2.2.1.4实验室检查 |
| 2.2.1.5经胸超声心动图 (Ⅰ类, C级) |
| 2.2.2心衰的特殊检查用于需要进一步明确病因的患者。 |
| 2.2.2.1心脏磁共振 (cardiac magnetic resonance, CMR) |
| 2.2.2.2经食管超声心动图 (transesphageal echoc ardiography, TEE) |
| 2.2.2.3心脏计算机断层扫描 (computed tomo gr aphy, CT) |
| 2.2.2.4冠状动脉造影 |
| 2.2.2.5核素心室造影及核素心肌灌注和 (或) 代谢显像 |
| 2.2.2.6 6 min步行试验 |
| 2.2.2.7心肺运动试验 |
| 2.2.2.8基因检测 |
| 2.2.2.9心肌活检 |
| 2.2.2.10生活质量 (quality of life, QOL) 评估 |
| 2.2.2.11有创性血流动力学检查 |
| 2.3诊断流程 |
| 2.4预后评估 |
| 3心力衰竭的预防 |
| 3.1对心衰危险因素的控制与治疗 |
| 3.1.1高血压治疗 |
| 3.1.2血脂异常 |
| 3.1.3糖代谢异 |
| 3.1.4其他危险因素 |
| 3.1.5利钠肽水平升高 |
| 3.2对无症状性左心室收缩功能障碍的干预 |
| 4慢性射血分数降低的心力衰竭的药物治疗 |
| 4.1一般治疗 |
| 4.1.1治疗病因和诱因 |
| 4.1.2限钠 |
| 4.1.3限水 |
| 4.1.4营养和饮食 |
| 4.1.5休息和适度运动 |
| 4.1.6监测体重 |
| 4.1.7心理和精神治疗 |
| 4.2利尿剂 |
| 4.2.1适应证 |
| 4.2.2利尿剂的分类 |
| 4.2.3使用方法 |
| 4.2.4禁忌证 |
| 4.2.5不良反应及处理 |
| 4.3 RAAS抑制剂 |
| 4.3.1 ACEI |
| 4.3.2 ARB |
| 4.3.3 ARNI |
| 4.4β受体阻滞剂 |
| 4.4.1适应证 |
| 4.4.2禁忌证 |
| 4.4.3应用方法 |
| 4.4.4不良反应 |
| 4.5醛固酮受体拮抗剂 |
| 4.5.1适应证 |
| 4.5.2禁忌证 |
| 4.5.3应用方法 |
| 4.5.4不良反应 |
| 4.6伊伐布雷定 |
| 4.6.1适应证 |
| 4.6.2禁忌证 |
| 4.6.3应用方法 |
| 4.6.4不良反应 |
| 4.7洋地黄类药物 |
| 4.7.1适应证 |
| 4.7.2禁忌证 |
| 4.7.3应用方法 |
| 4.7.4不良反应 |
| 4.8中药 |
| 4.8.1辨证分型 |
| 4.8.2分期治疗 |
| 4.8.3中西药相互作用 |
| 4.9改善能量代谢药物 |
| 4.9.1曲美他嗪 |
| 4.9.2辅酶Q10 |
| 4.9.3辅酶Ⅰ (NAD+) |
| 4.9.4左卡尼汀 |
| 4.9.5注射用磷酸肌酸钠 |
| 4.9.6雷诺嗪 |
| 4.10血管扩张剂 |
| 4.11抗血栓药物 |
| 4.12心衰患者应避免使用或慎用的药物 |
| 4.12.1α肾上腺素能受体拮抗剂 |
| 4.12.2抗心律失常药物 |
| 4.12.3 CCB |
| 4.12.4非甾体抗炎药或COX-2抑制剂 |
| 4.12.5糖皮质激素 |
| 4.12.6西洛他唑 |
| 4.12.7口服降糖药 |
| 4.13慢性HFrEF的治疗流程 |
| 5射血分数保留的心力衰竭和射血分数中间值的心力衰竭的治疗 |
| 5.1利尿剂 |
| 5.2基础疾病及合并症的治疗 |
| 5.3醛固酮受体拮抗剂 |
| 5.4射血分数中间值的心衰 |
| 6急性心力衰竭的药物治疗 |
| 6.1急性心衰的诊断 |
| 6.1.1病史、症状及体征 |
| 6.1.2急性肺水肿 |
| 6.1.3心源性休克 |
| 6.2急性心衰的评估 |
| 6.2.1院前急救阶段 |
| 6.2.2急诊室阶段 |
| 6.3辅助检查 |
| 6.3.1常规检查 |
| 6.3.2超声心动图和肺部超声 |
| 6.3.3动脉血气分析 |
| 6.4监测 |
| 6.4.1无创监测 |
| 6.4.2血流动力学监测 |
| 6.5急性心衰的分型和分级 |
| 6.6治疗原则 |
| 6.6.1一般处理 |
| 6.6.2根据急性心衰临床分型确定治疗方案, 同时治疗心衰病因。 |
| 6.6.3容量管理 |
| 6.7药物的选择和合理使用 |
| 6.7.1利尿剂 (Ⅰ类, B级) |
| 6.7.2血管扩张剂 (Ⅱa类, B级) |
| 6.7.3正性肌力药物 (Ⅱb类, C级) |
| 6.7.4血管收缩药物 |
| 6.7.5洋地黄类 (Ⅱa类, C级) |
| 6.7.6抗凝治疗 (Ⅰ类, B级) |
| 6.7.7改善预后的药物 (Ⅰ类, C级) |
| 6.8心源性休克的处理 |
| 6.9急性心衰稳定后的后续处理 |
| 7终末期心力衰竭的药物治疗 |
| 7.1利尿剂 |
| 7.2神经内分泌阻滞剂 |
| 7.3静脉正性肌力药物 |
| 7.4静脉血管扩张剂 |
| 7.5中药治疗 |
| 8右心衰竭的药物治疗 |
| 8.1右心衰竭的诊断和评估 |
| 8.1.1诊断标准 |
| 8.1.2鉴别诊断 |
| 8.1.3病情评估 |
| 8.2治疗原则 |
| 8.3药物选择和合理应用 |
| 9心力衰竭病因及合并疾病的药物治疗 |
| 9.1心衰合并心律失常 |
| 9.1.1房颤 |
| 9.1.2室性心律失常 |
| 9.1.3缓慢性心律失常 |
| 9.2心脏瓣膜病 |
| 9.2.1二尖瓣病变 |
| 9.2.2主动脉瓣病变 |
| 9.3冠心病 |
| 9.3.1慢性心衰合并冠心病 |
| 9.3.2急性心衰合并冠心病 |
| 9.4高血压 |
| 9.5心肌炎 |
| 9.6特殊类型的心肌病 |
| 9.7先天性心脏病 |
| 9.8高原性心脏病 |
| 9.8.1高原肺水肿 |
| 9.8.2慢性高原性心脏病 |
| 9.9糖尿病 |
| 9.10血脂异常 |
| 9.10.1动脉粥样硬化性心血管疾病合并心衰 |
| 9.10.2其他原因心衰合并血脂代谢异常 |
| 9.11痛风和高尿酸血症 |
| 9.12肥胖 |
| 9.12.1肥胖在心衰患者中的患病率和对预后的影响 |
| 9.12.2肥胖引起心衰的机制 |
| 9.12.3肥胖合并心衰的处理原则 |
| 9.13电解质紊乱 |
| 9.13.1低钾与高钾血症 |
| 9.13.2低钠血症 |
| 9.14缺铁和贫血 |
| 9.15泌尿系统疾病 |
| 9.15.1心衰合并肾功能不全 |
| 9.15.2心衰合并前列腺梗阻 |
| 9.15.3心衰合并勃起功能障碍 |
| 9.16肺部疾病 |
| 9.17睡眠障碍和睡眠呼吸暂停 |
| 9.18神经系统疾病和心理疾病 |
| 9.19肿瘤治疗相关性心衰 |
| 9.19.1抗肿瘤治疗前的基线心血管疾病风险评估与预测 |
| 9.19.2抗肿瘤治疗相关心衰的筛查与诊断 |
| 9.19.3抗肿瘤治疗相关心衰的监测与随访 |
| 9.19.4抗肿瘤相关心衰的药物治疗 |
| 9.20恶病质 |
| 10心力衰竭患者管理 |
| 10.1心衰管理团队 |
| 10.2优化心衰管理流程 |
| 10.3随访频率和内容 |
| 10.4患者教育 |
| 10.4.1症状和体征的监控 |
| 10.4.2饮食、营养和体重管理 |
| 10.4.3运动 |
| 10.5老年心衰患者的管理 |
| 10.5.1老年心衰诊治特殊性 |
| 10.5.2一般治疗 |
| 10.5.3药物治疗 |
| 10.6妊娠心衰管理 |
| 10.7终末期心衰患者的管理 |
| 10.7.1识别心衰终末期患者 |
| 10.7.2与患者沟通 |
| 10.7.3治疗方法 |
| 附录A心力衰竭常用药物一览表 |
| 附录B药物相互作用一览表 |
（3）冠心病合理用药指南（第2版）（论文提纲范文）
| 循证医学相关方法说明 |
| 1 冠心病概述 |
| 1.1 冠心病的定义 |
| 1.2 冠心病的解剖及病理生理学机制 |
| 1.3 冠心病的临床分型 |
| 1.3.1慢性心肌缺血综合征 |
| 1.3.1.1隐匿型冠心病 |
| 1.3.1.2稳定型心绞痛 |
| 1.3.1.3缺血性心肌病 |
| 1.3.2 急性冠状动脉综合征 |
| 1.3.2. 1 ST段抬高型心肌梗死 |
| 1.3.2. 2 不稳定型心绞痛 |
| 1.3.2. 3 非ST段抬高型心肌梗死 |
| 1.4 冠心病的流行病学 |
| 1.4.1 国际冠心病流行情况 |
| 1.4.2 我国冠心病流行情况 |
| 1.5 冠心病危险因素及预防 |
| 2 冠心病用药分类 |
| 2.1 改善缺血、减轻症状的药物 |
| 2.1.1 β受体阻滞剂 |
| 2.1.2 硝酸酯类药物 |
| 2.1.3 钙通道阻滞剂 |
| 2.1.4 其他治疗药物 |
| 2.1.5 减轻症状、改善缺血的药物治疗建议 |
| 2.2 预防心肌梗死, 改善预后的药物 |
| 2.2.1 阿司匹林 |
| 2.2.2 氯吡格雷 |
| 2.2.3 替格瑞洛 |
| 2.2.4抗凝药物 |
| 2.2.5 β受体阻滞剂 |
| 2.2.6 他汀类药物 |
| 2.2.7 血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 |
| 2.2.8 改善预后的药物治疗建议 |
| 2.3 用于冠心病的相关中成药 |
| 3 急性冠状动脉综合征 |
| 3.1 急性冠状动脉综合征的概念 |
| 3.2 急性冠状动脉综合征的诊断和鉴别诊断 |
| 3.2.1 诊断 |
| 3.2.2 鉴别诊断 |
| 3.3 急性冠状动脉综合征的危险分层 |
| 3.3.1 低危患者 |
| 3.3.2 中危患者 |
| 3.3.3 高危患者 |
| 3.4 急性冠状动脉综合征的治疗策略 |
| 3.4.1 治疗原则和目标 |
| 3.4.2 ST段抬高型心肌梗死的治疗 |
| 3.4.2. 1 住院后初始处理 |
| 3.4.2. 2 溶栓治疗 |
| 3.4.2. 3 抗栓治疗 |
| 3.5 调脂治疗 |
| 3.6 其他治疗 (表3-5) |
| 3.7不稳定型心绞痛及非ST段抬高型急性冠状动脉综合征的治疗 |
| 3.7.1 一般治疗 |
| 3.7.2 抗缺血治疗 (表3-7) |
| 3.7.3 抗血小板治疗 (图3-8) |
| 3.7.4 抗凝治疗 (表3-11, 表3-12, 表3-13) |
| 4 稳定型冠状动脉疾病 |
| 4.1 概述 |
| 4.2 慢性稳定型心绞痛的诊断与鉴别诊断 |
| 4.3 慢性稳定型心绞痛的病情评估 |
| 4.3.1 临床评估 |
| 4.3.2 负荷试验 |
| 4.3.3 左心室功能 |
| 4.3.4 单电子发射CT成像 |
| 4.3.5 冠状动脉CT血管造影 |
| 4.3.6 冠状动脉造影 |
| 4.4 慢性稳定型心绞痛的治疗原则 |
| 4.4.1 建议健康的生活方式 |
| 4.4.2 循证药物治疗 |
| 4.4.3 血运重建 |
| 4.5 药物的选择和合理使用 |
| 4.5.1缓解心绞痛/心肌缺血治疗的药物 |
| 4.5.2 预防危险事件治疗的药物 |
| 5 微血管性心绞痛 |
| 5.1 微血管性心绞痛的定义 |
| 5.2 微血管性心绞痛的病因与机制 |
| 5.2.1内皮功能不全及冠状动脉微循环障碍 |
| 5.2.2 炎性因子 |
| 5.2.3 心脏自主神经系统失调 |
| 5.2.4 雌激素水平紊乱 |
| 5.2.5冠状动脉慢血流综合征 |
| 5.2.6 神经内分泌及代谢因素 |
| 5.3微血管性心绞痛的临床表现 |
| 5.4 微血管性心绞痛的诊断及鉴别诊断 |
| 5.5 微血管性心绞痛的药物治疗 |
| 5.5.1 β受体阻滞剂 |
| 5.5.2 硝酸酯类药物 |
| 5.5.3 血管紧张素转化酶抑制剂 |
| 5.5.4他汀类药物 |
| 5.5.5 尼可地尔 |
| 5.5.6 钙通道阻滞剂 |
| 5.5.7 其他药物 |
| 5.5.8 中成药 |
| 5.6微血管性心绞痛的非药物治疗手段 |
| 6 无症状性心肌缺血 |
| 6.1 无症状性心肌缺血的定义 |
| 6.1.1完全无症状性心肌缺血 |
| 6.1.2 心肌梗死后的无症状性心肌缺血 |
| 6.1.3心绞痛伴无症状性心肌缺血 |
| 6.2 无症状性心肌缺血的可能机制 |
| 6.2.1 血浆内啡肽升高 |
| 6.2.2 致痛物质未达到痛阈 |
| 6.2.3 疼痛信号神经的改变对心绞痛的影响 |
| 6.3 无症状性心肌缺血的诊断 |
| 6.3.1 动态心电图 |
| 6.3.2心电图运动试验 |
| 6.3.3 负荷超声心动图 |
| 6.3.4 核素心肌灌注显像 |
| 6.4 无症状性心肌缺血的预防及治疗 |
| 6.4.1 预防 |
| 6.4.2 治疗 |
| 7 冠心病特殊合并症 |
| 7.1 冠心病合并高血压 |
| 7.1.1 概述 |
| 7.1.2 降压治疗原则 |
| 7.1.3 降压治疗的启动 |
| 7.1.4 血压目标管理 |
| 7.1.5 药物推荐 |
| 7.1.6 药物使用注意事项 |
| 7.2 冠心病合并心力衰竭 |
| 7.2.1 概述 |
| 7.2.2 冠心病合并急性心力衰竭 |
| 7.2.2. 1 发病机制 |
| 7.2.2. 2 诊断及评估 |
| 7.2.2. 3 药物治疗 |
| 7.2.3 冠心病合并慢性心力衰竭 |
| 7.2.3. 1 发病机制 |
| 7.2.3. 2 诊断及评估 |
| 7.2.3. 3 药物治疗 |
| 7.3 冠心病合并心房颤动 |
| 7.3.1 风险评估是平衡冠心病合并心房颤动患者血栓和出血风险的前提 |
| 7.3.2 规范抗栓是平衡冠心病合并心房颤动患者血栓和出血风险的关键 |
| 7.3.2. 1《2014年欧洲非瓣膜性心房颤动合并急性冠状动脉综合征和 (或) 接受经皮冠脉/瓣膜介入治疗联合共识》相关推荐 (表7-14) 。 |
| 7.3.2. 2《2016年ESC心房颤动管理指南》相关推荐 (表7-15, 图7-2, 图7-3) |
| 7.3.2. 3《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议 (2016) 》相关推荐 |
| 7.3.2. 4 华法林及新型口服抗凝药的应用 |
| 7.3.2. 5 双联抗血小板治疗联合口服抗凝药物出血管理 |
| 7.4 冠心病合并瓣膜性心脏病 |
| 7.4.1 概述 |
| 7.4.2 一般药物治疗 |
| 7.4.2. 1 主动脉瓣反流 |
| 7.4.2. 2 主动脉瓣狭窄 |
| 7.4.2. 3 二尖瓣反流 |
| 7.4.2. 4 二尖瓣狭窄 |
| 7.4.2. 5 三尖瓣反流 |
| 7.4.2. 6 三尖瓣狭窄 |
| 7.4.3 抗凝治疗 |
| 7.4.3. 1 瓣膜病合并心房颤动 |
| 7.4.3. 2 瓣膜置换术后 |
| 7.5 冠心病与脑卒中 |
| 7.5.1 概述 |
| 7.5.2 冠心病合并脑卒中的抗栓治疗原则 |
| 7.5.2. 1 冠心病合并出血性脑卒中 |
| 7.5.2. 1. 1 抗栓药物致颅内出血的机制:颅内出血 |
| 7.5.2. 1. 2 抗栓治疗的出血风险评估:对于ACS患 |
| 7.5.2. 1. 4 冠心病患者缺血相关评估及意义:当颅 |
| 7.5.2. 2 冠心病合并缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作 |
| 7.5.3 具体治疗方案 |
| 7.5.3. 1 抗血小板治疗抗血小板治疗是冠心病和缺血性脑卒中治疗的基石。 |
| 7.5.3. 3 他汀类药物调脂治疗 |
| 7.5.3. 4 其他 |
| 7.6 冠心病合并肺栓塞 |
| 7.6.1 概述 |
| 7.6.2 稳定性冠心病合并急性肺栓塞 |
| 7.6.2. 1 抗凝治疗 |
| 7.6.2. 2 溶栓治疗 |
| 7.6.2. 3 临床常用溶栓药物及用法 |
| 7.6.3 急性冠状动脉综合征合并急性肺栓塞 |
| 7.7 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病 |
| 7.7.1 概述 |
| 7.7.2 慢性阻塞性肺疾病影响冠心病的发病机制 |
| 7.7.3 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病的药物治疗 |
| 7.7.3. 1 β2受体激动剂 |
| 7.7.3. 2 β受体阻滞剂 |
| 7.8 冠心病合并消化道出血 |
| 7.8.1 概述 |
| 7.8.2 抗血小板药物与质子泵抑制剂联用 |
| 7.8.2. 1 抗血小板药物损伤消化道机制 |
| 7.8.2. 2 质子泵抑制剂 |
| 7.8.3 消化道出血风险评估与预防策略 |
| 7.8.4 消化道出血的处理 |
| 7.8.4. 1 停用抗血小板药物 |
| 7.8.4. 3 内镜止血治疗 |
| 7.8.5 止血后治疗药物选择 |
| 7.9 冠心病合并肝功能障碍 |
| 7.9.1 概述 |
| 7.9.2 常用的肝功能评价指标 |
| 7.9.3 肝功能障碍患者的药物代谢动力学改变 |
| 7.9.4 肝功能障碍患者的用药原则 |
| 7.9.6 他汀类药物在合并肝功能障碍患者中的应用 |
| 7.9.7 他汀类药物所致肝功能异常的预防 |
| 7.9.8 他汀类药物所致肝损害的治疗 |
| 7.1 0 冠心病合并慢性肾脏疾病 |
| 7.1 0. 1 概述 |
| 7.1 0. 2 慢性肾脏病的定义和分期 |
| 7.1 0.2.1 定义 |
| 7.1 0.2.2 分期 |
| 7.1 0. 3 合并冠心病患者的合理药物治疗 |
| 7.1 0.3.1 抗栓药物治疗 |
| 7.1 0.3.1. 1 溶栓治疗:尽管直接PCI是STEMI患 |
| 7.1 0.3.1. 2 抗凝治疗 |
| 7.1 0.3.1. 3 抗血小板治疗 |
| 7.1 0.3.2 他汀类药物 |
| 7.1 0.3.3 抗缺血治疗 |
| 7.1 1 冠心病合并糖尿病 |
| 7.1 1. 1 概述 |
| 7.1 1. 4 诊断 |
| 7.1 1. 5 治疗 |
| 7.1 1.5.1 一般治疗 |
| 7.1 1.5.2 抗缺血治疗 |
| 7.1 1.5.3 调脂治疗 |
| 7.1 1.5.4 β受体阻滞剂 |
| 7.1 1.5.5 硝酸酯类药物 |
| 7.1 1.5.6 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 |
| 7.1 2 冠心病合并甲状腺疾病 |
| 7.1 2. 1 概述 |
| 7.1 2. 2 冠心病合并临床和亚临床甲状腺功能亢进7.1 2.2.1 |
| 7.1 2.2.2 诊断 |
| 7.1 2.2.3 治疗 |
| 7.1 2. 3 冠心病合并临床和亚临床甲状腺功能减退7.1 2.3.1 |
| 7.1 2.3.2 诊断 |
| 7.1 2.3.3 治疗 |
| 7.1 2.3.4 特殊情况管理推荐 |
| 7.1 3 冠心病合并风湿免疫疾病 |
| 7.1 3. 1 概述 |
| 7.1 4 冠心病合并外科手术 |
| 7.1 4. 1 概述 |
| 7.1 4. 2 药物选择 |
| 7.1 4.2.1 β受体阻滞剂 |
| 7.1 4.2.2 他汀类药物 |
| 7.1 4.2.3 血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 |
| 7.1 4.2.4 硝酸酯类药物 |
| 7.1 4.2.5 抗血小板药物 |
| 7.1 4.2.6 抗凝药物 |
| 7.1 4.2.7 钙通道阻滞剂 |
| 7.1 4.2.8 α2受体激动剂 |
| 7.1 4. 3 注意事项 |
| 7.1 4.3.1 β受体阻滞剂 |
| 7.1 4.3.2 他汀类药物 |
| 7.1 4.3.3 血管紧张素转化酶抑制剂 |
| 7.1 4.3.4 硝酸酯类药物 |
| 7.1 4.3.5 抗血小板、抗凝药物 |
| 7.1 5 冠心病合并外周动脉粥样硬化疾病 |
| 7.1 5. 1 概述 |
| 7.1 5. 1 诊断与鉴别诊断 |
| 7.1 5.1.1 冠心病诊断方法见本书相关章节。 |
| 7.1 5.1.2 外周动脉疾病诊断方法 (图7-11) |
| 7.1 5. 3 冠心病合并外周动脉疾病患者治疗 |
| 7.1 5.3.1 降低心血管风险的治疗 (表7-40) |
| 7.1 5.3.2 缓解症状的治疗 (表7-41) |
| 8 冠心病特殊类型 |
| 8.1 川崎病所致冠状动脉病变 |
| 8.1.1 概述 |
| 8.1.2 临床诊断 |
| 8.1.2. 1 川崎病合并冠状动脉损害的诊断 |
| 8.1.2. 2 美国心脏协会制定的冠状动脉瘤分类 |
| 8.1.3. 1 阿司匹林 |
| 8.1.3. 2 大剂量静脉注射用丙种球蛋白 |
| 8.1.3. 3 冠状动脉瘤的治疗主要采用抗凝及溶栓治疗。 |
| 8.1.3. 4 冠状动脉狭窄的治疗 |
| 8.1.3. 5 其他药物 |
| 8.1.4 预后及随访 |
| 8.2 家族性高胆固醇血症所致冠心病 |
| 8.2.1 概述 |
| 8.2.2 筛查 |
| 8.2.3 诊断 |
| 8.2.4 调脂药物治疗 |
| 8.2.4. 1 调脂治疗原则FH目前尚不能在精准诊 |
| 8.2.4. 3 调脂药物治疗目标 |
| 8.2.4. 4 调脂药物种类及选择 (表8-2) |
| 8.2.4. 5 联合治疗 |
| 8.3 非粥样硬化性冠心病 |
| 8.3.1 冠状动脉痉挛 |
| 8.3.1. 1 概述 |
| 8.3.1. 2 药物治疗策略 |
| 8.3.2 冠状动脉肌桥 |
| 8.3.2. 1 概述 |
| 8.3.2. 2 药物治疗策略 |
| 8.3.3 自发性冠状动脉夹层 |
| 8.3.3. 1 概述 |
| 8.3.3. 2 药物治疗策略 |
| 9 冠心病相关中成药治疗 |
| 9.1 中医分型及用药 |
| 9.1.1 心血瘀阻 |
| 9.1.2 痰浊内阻 |
| 9.1.3 气滞血瘀 |
| 9.1.4 气虚血瘀 |
| 9.1.5 寒凝血瘀 |
| 9.1.6 瘀热互结 |
| 9.1.7 气阴两虚 |
| 9.1.8 心肾阳虚 |
| 9.1.9 心肾阴虚 |
| 9.2 中药的现代医学作用机制 |
| 9.2.1 抗血小板作用 |
| 9.2.3 改善冠状动脉血管内皮功能、改善微循环的作用 |
| 9.2.4 抗氧化及炎性反应作用 |
| 9.2.5 改善冠心病患者精神焦虑及抑郁状态的作用 |
| 9.2.6 改善缺血性心律失常作用 |
| 1 0 冠心病常用药物用药小结 |
| 1 0.2 冠心病二级预防常用药物 |
| 1 0.3 冠心病介入围术期抗凝及溶栓治疗常用药物 |
| 1 0.4 冠心病合并其他疾病的用药 |
（4）Humanin衍生物HNG抗血小板抗血栓作用及机制的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 1、实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 主要实验材料及试剂 |
| 1.3 手术器械和主要仪器 |
| 1.4 主要试剂配制 |
| 2、实验方法 |
| 2.1. 分离制备胶过滤血小板 |
| 2.2 多肽合成 |
| 2.3. 血小板聚集实验 |
| 2.4. 流式细胞仪检测血小板表面CD62P的表达、fibrinogen binding和活性氧ROS的产生 |
| 2.5. 光学法测血小板的ATP释放 |
| 2.6. 血小板活性测定实验 |
| 2.7. PS外翻测定实验 |
| 2.8. 免疫印迹Western blot |
| 2.9. 血小板铺展实验 |
| 2.10. Bio-flux流动小室实验 |
| 2.11. HNG蛋白结合分析 |
| 2.12 质谱LC-MS |
| 2.13 生物信息学分析 |
| 2.14 免疫沉淀 |
| 2.15 细胞免疫荧光 |
| 2.16 分子结合模拟-Z DOCK |
| 2.17 FeCl_3诱导的颈动脉损伤模型 |
| 2.18 小鼠尾巴出血时间测定 |
| 2.19 小鼠心肌缺血再灌注(MI/R)模型 |
| 2.20 骨髓细胞培养及巨核细胞的诱导 |
| 2.21 巨核细胞提取及流式方法检测 |
| 2.22 统计 |
| 实验结果 |
| 一、HNG抑制血小板活化 |
| 1. HNG抑制血小板聚集 |
| 2. HNG抑制血小板颗粒释放 |
| 3. HNG抑制血小板整合素αⅡbβ3的活化以及在纤维蛋白原上的铺展和血栓凝块的收缩 |
| 4. HNG不引起血小板的凋亡 |
| 5. HNG对血小板无毒性作用 |
| 二、HNG抑制血栓的形成 |
| 1. HNG抑制流动条件下血小板在胶原蛋白上的粘附 |
| 2. HNG抑制体内血栓形成 |
| 3. HNG对出血和凝血的影响 |
| 三、HNG对小鼠心肌缺血再灌注损伤I/R的保护作用可能部分是通过靶向血小板 |
| 1. HNG对小鼠心肌缺血再灌注损伤I/R有保护作用 |
| 2. HNG减弱了小鼠心肌缺血再灌注后的血栓炎症反应 |
| 四、HNG对血小板作用的机制和靶点 |
| 1. 筛选HNG在血小板上的潜在结合蛋白 |
| 2. 质谱分析和生物信息学分析 |
| 3. HNG在血小板上的一个作用靶点是β1-微管蛋白 |
| 4. HNG在血小板上的作用机制是抑制血小板微管解聚 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 抗凋亡肽humanin衍生物HNG的治疗作用及机制的研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间公开发表的论文及会议摘要 |
| 中英文缩略词 |
| 致谢 |
（5）冠心病合理用药指南（论文提纲范文）
| 1 冠心病概述 |
| 1.1 定义 |
| 1.2 解剖及病理生理机制 |
| 1.3 临床分型 |
| 1.4.1 国际冠心病流行情况 |
| 1.4.2 我国冠心病流行情况 |
| 1.5 危险因素及预防 |
| 2 冠心病用药分类 |
| 2.1 减轻症状、改善缺血的药物 |
| 2.1.1 β受体阻滞剂 |
| 2.1.2 硝酸酯类药物 |
| 2.1.3 CCB |
| 2.1.4 其他治疗药物 |
| 2.1.5 减轻症状、改善缺血的药物治疗建议 |
| 2.2 预防心肌梗死、改善预后的药物 |
| 2.2.1 阿司匹林 |
| 2.2.2 氯吡格雷 |
| 2.2.3替格瑞洛 |
| 2.2.4 β受体阻滞剂 |
| 2.2.5 他汀类药物 |
| 2.2.6 ACEI或ARB |
| 2.2.7 改善预后的药物治疗建议 |
| 3 急性冠状动脉综合征合理用药指南 |
| 3.1 定义 |
| 3.2 危险分层 |
| 3.3 诊断和鉴别诊断 |
| 3.3.1 诊断 |
| 3.3.2 鉴别诊断 |
| 3.4 治疗策略 |
| 3.4.1 治疗原则和目标 |
| 3.4.2 STEMI的治疗 |
| 3.4.2. 1 住院后初始处理 |
| 3.4.2.2溶栓治疗 |
| 3.4.2. 3 抗栓治疗 |
| 3.4.2. 4 抗心肌缺血 |
| 3.4.2. 5 调脂治疗 |
| 3.4.2. 6 其他治疗 |
| 3.4.3 UA及非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)的治疗 |
| 3.4.3. 1 一般治疗 |
| 3.4.3. 2 抗缺血治疗(具体推荐见表1) |
| 3.4.3. 3 抗血小板治疗(表2) |
| 3.4.3. 4 抗凝治疗 |
| 4 慢性稳定型心绞痛合理用药指南 |
| 4.1 诊断与鉴别诊断 |
| 4.2 病情评估 |
| 4.2.1 临床评估 |
| 4.2.2 负荷试验 |
| 4.2.3 左心室功能 |
| 4.2.4 心肌缺血成像(SPECT) |
| 4.2.5 冠状动脉CTA |
| 4.2.6 冠状动脉造影 |
| 4.3 治疗原则 |
| 4.3.1 建议健康的生活方式 |
| 4.3.2 循证药物治疗 |
| 4.3.3 血运重建 |
| 4.4 药物的选择和合理使用 |
| 4.4.1 缓解心绞痛/心肌缺血治疗的药物 |
| 4.4.2 预防危险事件治疗的药物 |
| 5 微血管性心绞痛 |
| 5.1 定义 |
| 5.2 病因与机制 |
| 5.2.1 内皮功能不全及MCD |
| 5.2.2 炎性反应 |
| 5.2.3 心脏自主神经系统失调 |
| 5.2.4 雌激素水平紊乱 |
| 5.2.5 冠状动脉慢血流综合征 |
| 5.2.6 神经内分泌及代谢因素 |
| 5.3临床表现 |
| 5.4 诊断及鉴别诊断 |
| 5.5 药物治疗 |
| 5.5.1 β受体阻滞剂 |
| 5.5.2 CCB |
| 5.5.3 硝酸酯类药物 |
| 5.5.4 ACEI |
| 5.5.5 他汀类药物 |
| 5.5.6 其他药物 |
| 5.6 非药物治疗 |
| 6 无症状性心肌缺血 |
| 6.1 定义及分型 |
| 6.1.1 完全SMI |
| 6.1.2心肌梗死后的SMI |
| 6.1.3 心绞痛伴SMI |
| 6.2 可能机制 |
| 6.3 诊断 |
| 6.3.1 动态心电图 |
| 6.3.2 心电图运动试验 |
| 6.3.3 负荷超声心动图 |
| 6.3.4核素心肌灌注显像 |
| 6.4 预防及治疗 |
| 6.4.1 预防 |
| 6.4.2 治疗 |
| 7 冠心病特殊合并症的用药治疗原则 |
| 7.1 冠心病合并高血压 |
| 7.1.1 概述 |
| 7.1.2 药物选择 |
| 7.1.2. 1 降压治疗的启动 |
| 7.1.2. 2 目标管理 |
| 7.1.2. 3 药物推荐 |
| 7.1.3 药物使用注意事项 |
| 7.2 冠心病合并心力衰竭 |
| 7.2.1 概述 |
| 7.2.2 冠心病合并急性心力衰竭 |
| 7.2.2. 1 发病机制 |
| 7.2.2. 2 诊断及评估 |
| 7.2.2. 3 药物治疗 |
| 7.2.3 冠心病合并慢性心力衰竭 |
| 7.2.3. 1 发病机制 |
| 7.2.3. 2 诊断及评估 |
| 7.2.3. 3 药物治疗 |
| 7.3 冠心病合并心房颤动 |
| 7.3.1 概述 |
| 7.3.2 冠心病合并心房颤动患者血栓和出血风险评估 |
| 7.3.3 规范抗栓治疗是平衡冠心病合并心房颤动患者血栓和出血风险的关键 |
| 7.3.3. 1 稳定性冠心病合并心房颤动患者的抗栓治疗 |
| 7.3.3. 2 NSTE-ACS合并心房颤动的抗栓治疗 |
| 7.3.3. 3 STEMI合并心房颤动行直接PCI患者的抗栓治疗 |
| 7.3.4 NOAC |
| 7.3.4. 1 直接凝血酶抑制剂——达比加群酯 |
| 7.3.4. 2 直接因子Ⅹa抑制剂 |
| 7.3.5 注意事项 |
| 7.4 冠心病合并心脏瓣膜疾病 |
| 7.4.1 概述 |
| 7.4.2 一般药物治疗 |
| 7.4.2. 1 主动脉瓣反流 |
| 7.4.2. 2 主动脉瓣狭窄 |
| 7.4.2. 3 二尖瓣反流 |
| 7.4.2.4二尖瓣狭窄 |
| 7.4.2. 5 三尖瓣反流 |
| 7.4.2. 6 三尖瓣狭窄 |
| 7.4.3 抗凝治疗 |
| 7.4.3. 1 心脏瓣膜疾病合并心房颤动 |
| 7.4.3. 2 瓣膜置换术后 |
| 7.5 冠心病合并脑卒中 |
| 7.5.1 概述 |
| 7.5.2 流行病学 |
| 7.5.3 冠心病合并脑卒中的抗栓治疗原则 |
| 7.5.3. 1 冠心病合并出血性脑卒中是否需进行抗血小板治疗 |
| 7.5.3. 2 冠心病合并缺血性脑卒中/TIA抗血小板、抗凝治疗 |
| 7.5.4 一般治疗 |
| 7.5.4. 1 抗血小板治疗 |
| 7.5.4.2降压治疗 |
| 7.5.4. 3 他汀类药物治疗 |
| 7.5.4.4其他 |
| 7.6 冠心病合并肺栓塞 |
| 7.6.1 概述 |
| 7.6.2 稳定性冠心病合并急性肺栓塞 |
| 7.6.2. 1 初始抗凝治疗 |
| 7.6.2. 2 溶栓治疗 |
| 7.6.2.3长期抗凝治疗 |
| 7.6.3 ACS合并急性肺栓塞 |
| 7.6.4 PCI合并急性肺栓塞 |
| 7.7 冠心病合并慢性阻塞性肺疾病 |
| 7.7.1 概述 |
| 7.7.2 COPD影响冠心病的发病机制 |
| 7.7.3 冠心病合并COPD的药物治疗 |
| 7.7.3. 1 β2受体激动剂 |
| 7.7.3. 2 β受体阻滞剂 |
| 7.7.3. 3 他汀类药物 |
| 7.8 冠心病合并消化道出血 |
| 7.8.1 概述 |
| 7.8.2 抗血小板药物与PPI联用 |
| 7.8.2. 1 抗血小板药物损伤消化道机制 |
| 7.8.2. 2 PPI |
| 7.8.3 消化道出血风险评估与预防策略 |
| 7.8.4 消化道出血的处理 |
| 7.8.4. 1 停用抗血小板药物 |
| 7.8.4. 2 药物治疗 |
| 7.8.4. 3 内镜止血治疗 |
| 7.8.5 止血后治疗药物选择 |
| 7.9 冠心病合并肝功能异常 |
| 7.9.1 概述 |
| 7.9.2 常用的肝功能评价指标 |
| 7.9.3 肝功能障碍患者的药物代谢动力学改变 |
| 7.9.4 肝功能异常患者的用药原则 |
| 7.9.5他汀类药物对肝功能的影响 |
| 7.9.6 他汀类药物在合并肝功能异常患者中的应用 |
| 7.9.8 他汀类药物所致肝损害的治疗 |
| (1)非特异性抗炎药:代表药物为复方甘草酸二铵、复方甘草酸苷、异甘草酸镁等。 |
| (2)解毒类药物:代表药物为谷胱甘肽、硫普罗宁。 |
| (3)肝细胞膜修复保护剂:代表药物为多烯磷脂酰胆碱。 |
| (4)抗氧化类药物:代表药物为水飞蓟宾。 |
| (5)利胆类药物:代表药物为腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸。 |
| 7.9.9 其他冠心病常用药物对肝功能异常患者的影响 |
| 7.1 0 冠心病合并慢性肾脏病 |
| 7.1 0. 1 CKD的定义和分期 |
| 7.1 0.1.1 CKD的定义 |
| 7.1 0.1.2 CKD的分期 |
| 7.1 0. 2 冠心病合并CKD患者的药物治疗 |
| 7.1 0.2.1 抗栓治疗 |
| 7.1 0.2.2 他汀类药物 |
| 7.1 0.2.3 抗缺血治疗 |
| 7.1 1 冠心病合并糖尿病 |
| 7.1 1. 1 概述及流行病学 |
| 7.1 1. 2 冠心病合并糖尿病的病理生理 |
| 7.1 1. 3 临床特点 |
| 7.1 1. 4 诊断 |
| 7.1 1. 5 治疗 |
| 7.1 2 冠心病合并甲状腺疾病 |
| 7.1 2. 1 概述 |
| 7.1 2. 2 冠心病合并临床和亚临床甲状腺功能亢进(甲亢) |
| 7.1 2.2.1 流行病学 |
| 7.1 2.2.2 一般治疗 |
| 7.1 2.2.3 特殊治疗推荐 |
| 7.1 2. 3 冠心病合并临床和亚临床甲状腺功能减退(甲减) |
| 7.1 2.3.1 流行病学 |
| 7.1 2.3.2 一般治疗 |
| 7.1 2.3.3 特殊治疗推荐 |
| 7.1 3 冠心病合并风湿免疫疾病 |
| 7.1 3. 1 概述 |
| 7.13.2药物治疗推荐 |
| 7.1 4 冠心病合并外科手术 |
| 7.1 4. 1 概述 |
| 7.1 4. 2 药物选择 |
| 7.1 4.2.1 β受体阻滞剂 |
| 7.1 4.2.2 他汀类药物 |
| 7.1 4.2.3 ACEI或ARB |
| 7.1 4.2.4 硝酸酯类药物 |
| 7.1 4.2.5 抗血小板药物 |
| 7.1 4.2.6 抗凝药物 |
| 7.1 4.2.7 CCB |
| 7.14.2.8α2受体激动剂 |
| 7.1 4. 3 注意事项 |
| 7.1 4.3.1 β受体阻滞剂 |
| 7.1 4.3.2 他汀类药物 |
| 7.1 4.3.3 ACEI |
| 7.1 4.3.4 硝酸酯类药物 |
| 7.1 4.3.5 抗血小板、抗凝药物 |
| 8 冠心病特殊类型的用药治疗原则 |
| 8.1 川崎病所致冠状动脉病变 |
| 8.1.1 概述 |
| 8.1.2 临床诊断 |
| 8.1.2. 1 KD合并CAL的诊断 |
| 8.1.2. 2 AHA制定的CAA分类 |
| 8.1.3 药物治疗 |
| 8.1.3. 2 大剂量IVIG |
| 8.1.3. 3 CAA治疗 |
| 8.1.3. 4 冠状动脉狭窄治疗 |
| 8.1.3. 5 其他药物 |
| 8.1.4 预后及随访 |
| 8.2 家族性高胆固醇血症所致冠心病 |
| 8.2.1 概述 |
| 8.2.2 诊断 |
| 8.2.3 调脂药物治疗 |
| 8.2.3. 1 调脂治疗原则 |
| 8.2.3. 2 调脂药物开始时间 |
| 8.2.3. 3 调脂药物治疗目标 |
| 8.2.3. 4 调脂药物种类及选择 |
| 8.3 非粥样硬化性冠心病 |
| 8.3.1 冠状动脉痉挛(coronary artery spasm,CAS) |
| 8.3.1.1疾病概述 |
| 8.3.1. 2 药物治疗策略 |
| 8.3.2 冠状动脉肌桥 |
| 8.3.2. 1 疾病概述 |
| 8.3.2. 2 药物治疗策略 |
| 8.3.3 自发性冠状动脉夹层 |
| 8.3.3. 1 疾病概述 |
| 8.3.3. 2 药物治疗策略 |
| 9 冠心病常用药物用药小结 |
| 9.1 冠心病一级预防常用药物 |
| 9.1.1 冠心病合并高血压病的常用药物 |
| 9.1.2 调脂治疗的常用他汀类药物 |
| 9.2 冠心病二级预防常用药物 |
| 9.3 冠心病介入治疗围术期抗凝及溶栓治疗常用药物 |
| 9.4 冠心病合并其他疾病的用药 |
（6）以斑马鱼为模型研究脑心通治疗心肌病的分子机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略语对照表 |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 心血管疾病 |
| 1.1.1 心血管疾病的常见原因 |
| 1.1.2 心血管疾病-心肌病 |
| 1.2 中医药治疗心血管病的研究 |
| 1.2.1 中药治疗心血管疾病的研究 |
| 1.2.2 脑心通胶囊 |
| 1.2.3 脑心通治疗心血管疾病的研究 |
| 1.3 理想的模式动物-斑马鱼 |
| 1.3.1 斑马鱼的基本生物学特征 |
| 1.3.2 斑马鱼在心血管领域的研究与应用 |
| 1.4 高通量测序技术的应用 |
| 1.5 立题依据及研究意义 |
| 第二章 实验材料 |
| 2.1 实验仪器 |
| 2.2 实验耗材 |
| 2.3 实验相关材料和试剂 |
| 2.4 实验相关试剂配置 |
| 第三章 NXT对 TFD诱导的斑马鱼心肌病治疗作用的研究 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 方法 |
| 3.2.1 NXT样品的制备 |
| 3.2.2 斑马鱼培养及胚胎收集 |
| 3.2.3 斑马鱼心肌病模型的构建 |
| 3.2.4 药物处理 |
| 3.2.5 心囊面积和静脉窦-动脉球间距(SV-BA)测量 |
| 3.2.6 心率和血流速度统计 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 斑马鱼扩张型心肌病模型的构建 |
| 3.3.2 NXT治疗心肌病斑马鱼最佳浓度的筛选 |
| 3.3.3 NXT可恢复TFD诱导的斑马鱼心肌病症 |
| 3.4 实验小结与讨论 |
| 第四章 斑马鱼胚胎心脏转录组分析 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 方法 |
| 4.2.1 药物处理 |
| 4.2.2 斑马鱼胚胎心脏的分离 |
| 4.2.3 RNA的提取 |
| 4.2.4 RNA质检 |
| 4.2.5 文库构建及高通量测序 |
| 4.2.6 数据过滤与分析 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 斑马鱼胚胎心脏的分离及RNA提取 |
| 4.3.2 RNA-Seq数据过滤和分析结果 |
| 4.3.3 差异分析 |
| 4.3.4 富集分析 |
| 4.4 实验小结与讨论 |
| 第五章 DCM相关基因的分析与验证 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 方法 |
| 5.2.1 斑马鱼Total RNA的提取 |
| 5.2.2 cDNA合成 |
| 5.2.3 实时荧光定量PCR |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 斑马鱼心脏中与人类同源的DCM基因 |
| 5.3.2 NXT靶向节点筛选和通路验证 |
| 5.4 实验小结与讨论 |
| 第六章 NXT通过HEG1-CCM通路治疗心肌病的研究 |
| 6.1 引言 |
| 6.2 方法 |
| 6.2.1 heg1~(Δ25)突变体斑马鱼心肌病模型的构建 |
| 6.2.2 heg1~(Δ25)突变体斑马鱼心肌病模型药物处理 |
| 6.2.3 心囊面积和静脉窦-动脉球间距(SV-BA)测量 |
| 6.2.4 心率和血流速度统计 |
| 6.2.5 斑马鱼Total RNA的提取 |
| 6.2.6 cDNA合成 |
| 6.2.7 实时荧光定量PCR |
| 6.3 实验结果 |
| 6.3.1 HEG1及HEG1-CCM可能是NXT治疗心肌病的分子靶点之一 |
| 6.3.2 NXT治疗heg1~(Δ25)斑马鱼先天性心肌病最佳浓度的筛选 |
| 6.3.3 NXT可恢复heg1~(Δ25)突变体斑马鱼心肌病症 |
| 6.4 实验小结与讨论 |
| 第七章 NXT主要成分对斑马鱼心肌病治疗作用的研究 |
| 7.1 引言 |
| 7.2 方法 |
| 7.2.1 色谱分析条件 |
| 7.2.2 斑马鱼培养及胚胎收集 |
| 7.2.3 斑马鱼心肌病模型的构建 |
| 7.2.4 药物处理 |
| 7.2.5 心囊面积和静脉窦-动脉球间距(SV-BA)测量 |
| 7.2.6 心率和血流速度统计 |
| 7.3 实验结果 |
| 7.3.1 脑心通胶囊多指标成分含量测定 |
| 7.3.2 芍药苷及丹酚酸B可改善斑马鱼心肌病症状 |
| 7.3.3 芍药苷及丹酚酸B能恢复心肌病斑马鱼心血管分子标志物的表达水平 |
| 7.4 实验小结与讨论 |
| 总结、讨论与展望 |
| 实验结果总结 |
| 讨论 |
| 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间取得的科研成果 |
| 作者简介 |
（7）抑制TMAO生成对慢性肾脏病及相关心血管损害的作用及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附表 |
| 附图 |
| 参考文献 |
| 综述 心肾综合征及TMAO在其中的作用 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文目录 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 英文论文 |
（8）从外泌体角度探讨活血益气方促大鼠心梗后血管新生的作用机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 益气活血法治疗缺血性心脏病的研究进展 |
| 1 益气活血法治疗缺血性心脏病的中医理论基础 |
| 2 益气活血法治疗缺血性心脏病的作用机制 |
| 综述二 外泌体治疗心肌梗死后血管新生的研究进展 |
| 1 外泌体的生物学特征 |
| 2 内源性心脏细胞来源的外泌体与血管新生 |
| 3 外源性干细胞来源的外泌体与血管新生 |
| 4 循环血液来源的外泌体与血管新生 |
| 5 展望 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 实验研究 |
| 第一部分 血清外泌体的提取及鉴定 |
| 实验一 外泌体的提取与鉴定 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第二部分 活血益气方血清外泌体对大鼠心梗后血管新生的影响 |
| 实验一 大鼠急性心梗模型的建立 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验二 活血益气方血清外泌体对心梗后大鼠心肌损伤及心功能的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验三 活血益气方血清外泌体对梗死边缘区心肌组织CD31、α-SMA表达的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验四 活血益气方血清外泌体对梗死边缘区心肌组织HIF-1α、VEGF及其mRNA的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 第三部分 活血益气方血清外泌体促心梗后血管新生的细胞分子机制 |
| 实验一 活血益气方血清外泌体对缺氧HUVECs增殖的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验二 活血益气方血清外泌体对缺氧HUVECs迁移的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验三 活血益气方血清外泌体对缺氧HUVECs成管能力的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验四 活血益气方血清外泌体对缺氧HUVECs HIF-1α、VEGF及其mRNA的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 实验五 活血益气方血清外泌体对缺氧HUVECs VEGF及其信号通路的影响 |
| 1 材料 |
| 2 方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 参考文献 |
| 结语 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
| 个人简历 |
（9）D-D、Hcy、cTnI联合检测在急性脑梗死早期诊断的应用分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果与分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 D-D、Hcy、cTnI联合检测在急性脑梗死早期诊断的应用分析 |
| 参考文献 |
| 附录 主要英文缩略词索引 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）MBL对高脂诱导肥胖的调节作用及机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一部分 MBL对高脂饮食诱导肥胖小鼠的作用研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 第二部分 MBL通过自噬对3T3-L1 脂肪细胞的作用及机制研究 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述:甘露聚糖结合凝集素(MBL)在肥胖以及相关代谢性疾病中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 中英文对照缩略词表 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
四、血栓前体蛋白对心肌缺血性疾病的临床意义（论文参考文献）
- [1]曲美他嗪治疗急性心肌梗死患者调节能量代谢的临床研究[D]. 李润军. 新疆医科大学, 2020(07)
- [2]心力衰竭合理用药指南（第2版）[J]. Committee of Exports on Rational Drug Use National Health and Family Planning Commission of The People’Republic of China;Chinese Pharmacists Association;. 中国医学前沿杂志(电子版), 2019(07)
- [3]冠心病合理用药指南（第2版）[J]. 国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会. 中国医学前沿杂志(电子版), 2018(06)
- [4]Humanin衍生物HNG抗血小板抗血栓作用及机制的研究[D]. 任丽洁. 苏州大学, 2018(06)
- [5]冠心病合理用药指南[J]. 国家卫生计生委合理用药专家委员会,中国药师协会. 中国医学前沿杂志(电子版), 2016(06)
- [6]以斑马鱼为模型研究脑心通治疗心肌病的分子机制[D]. 胡梦妍. 西北大学, 2021(12)
- [7]抑制TMAO生成对慢性肾脏病及相关心血管损害的作用及机制研究[D]. 张文超. 山东大学, 2021(11)
- [8]从外泌体角度探讨活血益气方促大鼠心梗后血管新生的作用机制[D]. 高毅洁. 北京中医药大学, 2021(01)
- [9]D-D、Hcy、cTnI联合检测在急性脑梗死早期诊断的应用分析[D]. 李丹丹. 新乡医学院, 2021(01)
- [10]MBL对高脂诱导肥胖的调节作用及机制研究[D]. 杨婧文. 新乡医学院, 2021(01)